あたらしい眼科

《原著》あたらしい眼科31（1）：115.118，2014cプロスタグランジン関連点眼液併用下でのb遮断点眼液あるいは炭酸脱水酵素阻害点眼液から1％ドルゾラミド塩酸塩・0.5％チモロールマレイン酸塩配合点眼液への変更時の眼圧下降効果と安全性井上賢治＊1富田剛司＊2＊1井上眼科病院＊2東邦大学医療センター大橋病院眼科OcularHypotensiveEffectandSafetyofTreatmentwith1％DorzolamideHydrochloride/0.5％TimololMaleateinPlaceofb-BlockerorCarbonAnhydraseInhibitorKenjiInoue1）andGojiTomita2）1）InouyeEyeHospital,2）DepartmentofOphthalmology,TohoUniversityOhashiMedicalCenter目的：プロスタグランジン（PG）関連点眼液併用下で，b遮断点眼液あるいは炭酸脱水酵素阻害点眼液（以下，CAI）を1％ドルゾラミド塩酸塩・0.5％チモロールマレイン酸塩配合点眼液（以下，DTFC）へ変更した際の眼圧下降効果と安全性を検討する．対象および方法：PG関連点眼液とb遮断点眼液あるいはCAIの2剤併用中の原発開放隅角緑内障，落屑緑内障患者53例53眼を対象とした．b遮断点眼液（30例）あるいはCAI（23例）を中止し，washout期間なしでDTFCに変更した．眼圧を変更前と変更1，3カ月後に測定し，比較した．結果：眼圧は両群ともに変更1，3カ月後に変更前と比べて有意に下降した（p＜0.0001）．眼圧下降率は変更1カ月後はb遮断点眼液群11.5±11.7％，CAI群16.5±13.1％，変更3カ月後はb遮断点眼液群15.0±13.0％，CAI群15.8±15.3％で変更1カ月後と3カ月後で有意差なく，b遮断点眼液群とCAI群の間に有意差はなかった．副作用が出現した症例はなかった．結論：PG関連点眼液とb遮断点眼液あるいはCAIを併用中に，b遮断点眼液あるいはCAIを中止してDTFCに変更することで，約15％の眼圧下降が得られ，安全性も良好だった．Purpose：Weinvestigatedthesafetyandefficacyofswitchingfromb-blockerorcarbonanhydraseinhibitor（CAI）to1％dorzolamidehydrochloride/0.5％timololmaleatefixed-combinationeyedrops（DTFC）inanefforttoreduceintraocularpressure（IOP）.SubjectsandMethods：Thestudypopulationcomprised53eyesfromprimaryopen-angleorexfoliationglaucomapatientswhowereconcomitantlyusingprostaglandinanalogsandb-blockersorCAI.Theb-blockersorCAIwerediscontinuedandthepatientsswitchedtoDTFC.IOPwasmeasuredat1monthbeforeandat1and3monthsaftertheswitch.Results：IOPhaddecreasedsignificantlyinbothgroupsat1and3monthsaftertheswitch（p＜0.0001）.TheIOPdecreaseratesafter3monthswereabout15％.Innocaseweretheeyedropsdiscontinuedduetoadversereaction.Conclusion：Patientsconcomitantlyusingprostaglandinanalogsandb-blockersorCAIsafelyreducedtheirIOPabout15％bydiscontinuinguseofb-blockerorCAIandswitchingtoDTFC.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）31（1）：115.118,2014〕Keywords：1％ドルゾラミド塩酸塩・0.5％チモロールマレイン酸塩配合点眼液，b遮断点眼液，炭酸脱水酵素阻害点眼液，変更，眼圧，緑内障．1％dorzolamidehydrochloride/0.5％timololmaleatefixed-combinationeyedrops,b-blocker,carbonicanhydraseinhibitor,switch,intraocularpressure,glaucoma.〔別刷請求先〕井上賢治：〒101-0062東京都千代田区神田駿河台4-3井上眼科病院Reprintrequests：KenjiInoue,InouyeEyeHospital,4-3Kanda-Surugadai,Chiyoda-ku,Tokyo101-0062,JAPAN0910-1810/14/\100/頁/JCOPY（115）115はじめに近年アドヒアランスの向上を目的として配合点眼液が開発された．日本でも2010年に1％ドルゾラミド点眼液と0.5％チモロール点眼液の配合点眼液（コソプトR）が発売された．1％ドルゾラミド塩酸塩・0.5％チモロールマレイン酸塩配合点眼液の眼圧下降効果は，b遮断点眼液と炭酸脱水酵素阻害点眼液からの切り替えの報告が多い1.5）．点眼液治療における第一選択はプロスタグランジン関連点眼液である．その理由としてプロスタグランジン関連点眼液が強力な眼圧下降効果を有する点，全身性副作用が少ない点，1日1回点眼の利便性を有する点があげられる6）．しかしプロスタグランジン関連点眼液単剤で眼圧下降効果が不十分な場合は他の点眼液の追加投与が必要となる．点眼液の作用機序を考慮するとb遮断点眼液や炭酸脱水酵素阻害点眼液が2剤目として適している．プロスタグランジン関連点眼液とb遮断点眼液あるいは炭酸脱水酵素阻害点眼液の併用を行っても眼圧下降効果が不十分な場合には3剤目の点眼液の追加投与が必要となる．3剤目としては2剤目までに使用していない炭酸脱水酵素阻害点眼液あるいはb遮断点眼液が使用されることが多い．2012年には，ブリモニジン点眼液が使用可能となり3剤目の選択肢として増えたが，今回はブリモニジン点眼液の使用経験が少ないため検討は行わなかった．このように多剤併用療法になるとアドヒアランスの低下が問題となる7）．配合点眼液の登場により，従来の3剤目の追加投与ではなく，1剤を配合点眼液に変更する方法が考えられる．しかしこのような変更による眼圧下降効果の報告は多くない4,8.10）．さらに3剤目を追加投与する場合と1剤を配合点眼液に変更する場合の眼圧下降効果の違いは不明である．そこで今回，プロスタグランジン関連点眼液とb遮断点眼液あるいは炭酸脱水酵素阻害点眼液の2剤併用中の緑内障患者に対して，b遮断点眼液あるいは炭酸脱水酵素阻害点眼液を中止して，1％ドルゾラミド塩酸塩・0.5％チモロールマレイン酸塩配合点眼液へ変更した際の眼圧下降効果と安全性を前向きに解析した．そして3剤目を追加投与した際の効果との比較を，文献的情報11,12）をもとに試みた．I対象および方法2010年12月から2011年7月までの間に井上眼科病院に通院中で，プロスタグランジン関連点眼液とb遮断点眼液あるいは炭酸脱水酵素阻害点眼液の2剤のみを使用中で目標眼圧に到達していない原発開放隅角緑内障（正常眼圧緑内障も含む）あるいは落屑緑内障53例53眼（男性25例25眼，女性28例28眼）を対象とした．これらの症例をプロスタグランジン関連点眼液とb遮断点眼液の併用群30例（男性16例，女性14例）（グループ1）とプロスタグランジン関連点眼液と炭酸脱水酵素阻害点眼液の併用群23例（男性9例，女性14例）（グループ2）に分けた（表1）．緑内障手術既往歴を有する症例および3カ月以内に白内障手術を施行した症例は除外した．両眼該当例では眼圧の高い眼を，眼圧が同値の場合は右眼を，片眼症例では該当眼を解析対象とした．使用中のb遮断点眼液あるいは炭酸脱水酵素阻害点眼液を中止し，ウォッシュアウト期間なしで1％ドルゾラミド塩酸塩・0.5％チモロールマレイン酸塩配合点眼液（1日2回朝夜点眼）に変更した．プロスタグランジン関連点眼液は継続とした．変更前と変更1，3カ月後に患者ごとにほぼ同時刻にGoldmann圧平眼圧計で同一の検者が眼圧を測定し，変表1患者背景（グループ1とグループ2）グループ1グループ2患者（例）3023年齢（歳）（平均±標準偏差，範囲）70.9±10.6，42.8572.3±7.2，55.84原発開放隅角緑内障2823緑内障の病型正常眼圧緑内障1─落屑緑内障1─プロスタグランジン関連点眼液ラタノプロストトラボプロストタフルプロスト27211562チモロール11─b遮断点眼液カルテオロールレボブノロール97──ベタキソロール2─ニプラジロール1─炭酸脱水酵素阻害点眼液ブリンゾラミド─13ドルゾラミド─10Meandeviation値（dB）（平均±標準偏差，範囲）.11.9±6.88，.23.65..0.10.9.13±5.60，.19.12..0.71点眼変更前眼圧（mmHg）（平均±標準偏差，範囲）18.4±3.1，13.2521.0±4.5，15.31116あたらしい眼科Vol.31，No.1，2014（116）更1，3カ月後の眼圧を変更前と比較した〔ANOVA（analysisofvariance）およびBonferroni/Dunnet検定〕．変更前2回の来院時の眼圧を測定し，各々の差が1mmHg以内で，眼圧が安定している症例を対象とした．そして今回用いた変更前眼圧は，変更時の眼圧値を使用した．変更1，3カ月後の眼圧下降幅，眼圧下降率を変更前と比べることで算出し，比較した（Mann-WhitneyのU検定）．さらにグループ1とグループ2の変更1，3カ月後の眼圧下降幅，眼圧下降率を比較した（Mann-WhitneyのU検定）．変更後に来院時ごとに副作用を細隙灯による前眼部の観察，眼底の観察，患者の自覚症状から調査した．統計学的有意水準はいずれも，p＜0.05とした．本研究は井上眼科病院の倫理委員会で承認され，研究の趣旨と内容を患者に説明し，患者の同意を得た後に行った．II結果グループ1とグループ2の患者背景を表1に示す．プロスタグランジン関連点眼液は全例1日夜1回点眼で，ブリンゾラミド点眼液は全例1日2回朝夜点眼である．グループ1とグループ2の間に年齢，MD（meandeviation）値に有意差はなかった．眼圧はグループ2がグループ1に比べて有意に高かった（p＜0.05）．グループ1の眼圧は変更1カ月後16.2±3.1mmHg（平均値±標準偏差），3カ月後15.5±3.5mmHgで，変更前18.4±3.1mmHgに比べて有意に下降した（p＜0.0001）（図1）．眼圧下降幅は変更1カ月後（2.2±2.3mmHg）と3カ月後（2.9±2.6mmHg）で有意差がなかった（p＝0.0875）．眼圧下降率は変更1カ月後（11.5±11.7％）と3カ月後（15.0±13.0％）で有意差がなかった（p＝0.0715）．グループ2の眼圧は変更1カ月後17.2±3.1mmHg，3カ月後17.2±4.1mmHgで，変更前21.0±4.5mmHgに比べて有意に下降した（p＜0.0001）（図1）．眼圧下降幅は変更1カ月後（3.8±3.5mmHg）と3カ月後（3.6±4.4mmHg）で有意差がなかった（p＝0.6149）．眼圧下降率は変更1カ月後（16.5±13.1％）と3カ月後（15.8±15.3％）で有意差がなかった（p＝0.6009）．グループ1とグループ2の眼圧下降幅は変更1カ月後，3カ月後ともに有意差がなかった（p＝0.0686，p＝0.7102）．同様に眼圧下降率は変更1カ月後，3カ月後ともに有意差がなかった（p＝0.0863，p＝0.9714）．変更後3カ月間に点眼液が中止となった症例はなかった．グループ2で変更1カ月後に2例（8.7％）で点状表層角膜症が出現したが，2例ともAD（area-density）分類13）ではA1D1で，点眼液を継続したところ，変更3カ月後には消失した．III考按プロスタグランジン関連点眼液とb遮断点眼液あるいは（117）302520151050変更前変更1カ月後変更3カ月後眼圧（mmHg）：グループ1：グループ2図11％ドルゾラミド塩酸塩・0.5％チモロールマレイン酸塩配合点眼液変更前後の眼圧グループ1，グループ2ともに眼圧は変更1，3カ月後に変更前と比べて有意に下降した．グループ1はプロスタグランジン関連点眼液とb遮断点眼液からの変更群，グループ2はプロスタグランジン関連点眼液と炭酸脱水酵素阻害点眼液からの変更群である．値は平均値±標準偏差を示す．炭酸脱水酵素阻害点眼液を併用中の患者の3剤目の点眼液としてさまざまな方法が考えられるが，今回は以下の2つの方法を検討した．b遮断点眼液あるいは炭酸脱水酵素阻害点眼液を中止し，1％ドルゾラミド塩酸塩・0.5％チモロールマレイン酸塩配合点眼液へ変更する方法と，2剤目までに使用していない炭酸脱水酵素阻害点眼液あるいはb遮断点眼液を追加投与する方法とした．アドヒアランスに関しては点眼液数，1日の総点眼回数が少ない配合点眼液へ変更したほうが有利である．しかし過去に今回と同様の変更を行った報告は多くはない4,8.10）．Pajicらは，2％ドルゾラミド塩酸塩・0.5％チモロールマレイン酸塩配合点眼液使用中の患者の投与前後の眼圧と安全性を多施設で調査した8）．ラタノプロスト点眼液とb遮断点眼液を使用中の37例で，b遮断点眼液を中止して2％ドルゾラミド塩酸塩・0.5％チモロールマレイン酸塩配合点眼液へ変更したところ，眼圧は変更前（19.8±4.2mmHg）に比べて変更後（16.5±3.3mmHg）に有意に下降し，眼圧下降幅は3.3±2.9mmHgだった．石橋らは，タフルプロスト点眼液とb遮断点眼液併用中の20例で，b遮断点眼液を中止して1％ドルゾラミド塩酸塩・0.5％チモロールマレイン酸塩配合点眼液へ変更した9）．眼圧は変更前（15.8±2.9mmHg）に比べて，変更1カ月後（14.0±2.8mmHg），3カ月後（14.0±2.7mmHg）に有意に下降し，眼圧下降幅は1.8mmHgだった．早川らは，プロスタグランジン関連点眼液とチモロール点眼液あるいは炭酸脱水酵素阻害点眼液併用中の9例で，チモロール点眼液あるいは炭酸脱水酵素阻害点眼液を中止して1％ドルゾラミド塩酸塩・0.5％チモロールマレイン酸塩配合点眼液へ変更した10）．眼圧は変更前（17.6±2.1mmHg）に比べて変更4週間後（15.8±2.2mmHg），12週間後（15.0±2.7mmHg）に有意に下降し，眼圧下降幅は1.8mmHgと2.6mmHgだった．今回，筆者らは，プロスタあたらしい眼科Vol.31，No.1，2014117グランジン関連点眼液とb遮断点眼液の併用群，プロスタグランジン関連点眼液と炭酸脱水酵素阻害点眼液の併用群の2群に分けて解析したが，その結果は過去の報告8.11）とほぼ同等であった．一方，2剤目までに使用していない炭酸脱水酵素阻害点眼液を追加投与し，その眼圧下降効果を検討した報告11,12）として，Tsukamotoらは，ラタノプロスト点眼液とb遮断点眼液を使用中で眼圧下降効果が不十分な原発開放隅角緑内障患者52例に対して1％ドルゾラミド点眼液あるいはブリンゾラミド点眼液を8週間追加投与した11）．8週間後には両群ともに眼圧は有意に下降し，眼圧下降幅は1％ドルゾラミド点眼液群が1.8±1.4mmHg，ブリゾラミド点眼液群が1.9±1.3mmHgだった．また，丹羽らは，ラタノプロスト点眼液とb遮断点眼液を使用中で眼圧下降効果が不十分な慢性緑内障患者41例に対して1％ドルゾラミド点眼液を4週間追加投与した12）．4週間後には眼圧は有意に下降し，眼圧下降幅は1.9mmHg，眼圧下降率は11.2％だった．以上をもとに考えると，眼圧下降幅は1剤を配合剤に変更する今回のグループ1（変更1カ月後2.2mmHg，3カ月後2.9mmHg），グループ2（変更1カ月後3.8mmHg，3カ月後3.6mmHg），過去の報告（1.8mmHg9,10），2.6mmHg10），3.3mmHg8））のほうが3剤目を追加投与する報告（1.8mmHg11），1.9mmHg12））より大きいと推測される．同様に眼圧下降率も1剤を配合剤に変更する今回のグループ1（変更1カ月後11.5％，3カ月後15.0％），グループ2（変更1カ月後16.5％，3カ月後15.8％），過去の報告（10.2％10），11.4％9），14.8％10），16.7％8））のほうが3剤目を追加投与する報告（9.8％11），11.2％12））より大きいと推測される．3剤目としてb遮断点眼液あるいは炭酸脱水酵素阻害点眼液を追加投与するよりも配合点眼液へ変更するほうが，眼圧下降幅や眼圧下降率が大きかったが，その理由としてアドヒアランス，点眼液の刺激感，対象の平均年齢が70歳を超えていることなどが関与している可能性がある．今回のグループ1とグループ2の変更前眼圧に有意差があったが，変更1カ月後，3カ月後の眼圧下降率は両グループ間に有意差はなかった．さらにグループ1，グループ2ともに変更前眼圧が高値だったが，対象のなかにアドヒアランス不良例やプロスタグランジン関連点眼液のノンレスポンダー例が特にグループ2に多く含まれていた可能性がある．それらの詳細な検討は今回行わなかった．結論として日本人の原発開放隅角緑内障および落屑緑内障患者に対してプロスタグランジン関連点眼液とb遮断点眼液あるいは炭酸脱水酵素阻害点眼液の2剤併用中で，b遮断点眼液あるいは炭酸脱水酵素阻害点眼液を中止して，1％ドルゾラミド塩酸塩・0.5％チモロールマレイン酸塩配合点眼液に変更することで，点眼液数を増やすことなく眼圧を下降させることができ，患者の自覚症状や前眼部・眼底所見において安全性も良好だった．その眼圧下降率は3剤目を追加投118あたらしい眼科Vol.31，No.1，2014与するよりも大きいと推測され，点眼液を2剤併用中の患者の3剤目として配合点眼液を使用することは有用であると考える．文献1）井上賢治，富田剛司：ドルゾラミド・マレイン酸チモロール配合点眼液1年間投与の効果．あたらしい眼科30：857860,20132）NakakuraS,TabuchiH,BabaYetal：Comparisonofthelatanoprost0.005％/timolol0.5％＋brizolamide1％versusdorzolamide1％/timolol0.5％＋latanoprost0.005％：a12-week,randomizedopen-labeltrial.ClinOphthalmol6：369-375,20123）InoueK,ShiokawaM,SugaharaMetal：Three-monthevaluationofocularhypotensiveeffectandsafetyofdorzolamidehydrochloride1％/timololmaleate0.5％fixedcombinationdropsafterdiscontinuationofcarbonicanhydraseinhibitorandb-blockers.JpnJOphthalmol56：559-563,20124）武田桜子，村上文，松原正男：b遮断薬・炭酸脱水酵素阻害薬配合点眼液に切り替えた緑内障患者の効果および安全性．あたらしい眼科29：253-257,20125）嶋村慎太郎，大橋秀記，河合憲司：アドヒアランス不良な多剤併用緑内障治療眼に対する配合剤への切り替え効果の検討．眼臨紀5：549-553,20126）ChengJW,CaiJP,WeiRL：Meta-analysisofmedicalinterventionfornormaltensionglaucoma.Ophthalmology116：1243-1249,20097）DjafariF,LeskMR,HarasymowyczPJetal：Determinantsofadherencetoglaucomamedicaltherapyinalong-termpatientpopulation.JGlaucoma18：238-243,20098）PajicB,fortheConductorsoftheSwissCOSOPTSurvey（CSCS）：ExperiencewithCOSOPT,thefixedcombinationoftimololanddorzolamide,gainedinSwissophthalmologists’offices.CurrMedResOpin19：95-101,20039）石橋真吾，田原昭彦，永田竜朗ほか：タフルプロスト点眼薬併用下でのb遮断点眼薬から1％ドルゾラミド/0.5％チモロール配合点眼薬への切り替え効果．あたらしい眼科30：551-554,201310）早川真弘，澤田有，阿部早苗ほか：ドルゾラミド塩酸塩/チモロールマレイン酸塩配合点眼液への切り替え経験．あたらしい眼科30：261-264,201311）TsukamotoH,NomaH,MatsuyamaSetal：Theefficacyandsafetyoftopicalbrinzolamideanddorzolamidewhenaddedtothecombinationtherapyoflatanoprostandabeta-blockerinpatientswithglaucoma.JOculPharmacolTher21：170-173,200512）丹羽義明，山本哲也：各種緑内障眼に対する塩酸ドルゾラミドの効果．あたらしい眼科19：1501-1506,200213）MiyataK,AmanoS,SawaMetal：Anovelgradingmethodforsuperficialpunctatekeratopathymagnitudeanditscorrelationwithcornealepithelialpermeability.ArchOphthalmol121：1537-1539,2003（118）