《第48回日本眼炎症学会原著》あたらしい眼科32（5）：711.714，2015cBCG膀胱内注入療法で生じたReiter症候群の結膜炎の特徴森川涼子＊1佐々木香る＊2細畠淳＊1西田幸二＊3＊1大阪鉄道病院眼科＊2JCHO星ヶ丘医療センター眼科＊3大阪大学医学部附属病院眼科CharacteristicFeaturesofConjunctivitisinReiterSyndromeInducedbyIntravesicalBacillusCalmette-Guerin（BCG）TherapyforBladderCancerRyokoTanaka-Morikawa1）,KaoruAraki-Sasaki2）,JunHosohata1）andKohjiNishida3）1）DivisionofOphthalmology,OsakaRailwayHospital,2）DivisionofOphthalmology,JapanCommunityHealthCareOrganization（JCHO）HoshigaokaMedicalCenter,3）DepartmentofOphthalmology,GraduateSchoolofMedicine,OsakaUniversity背景：泌尿器科領域では，2002年頃から表在性膀胱癌術後に再発予防の目的で，BCG膀胱内注入療法が行われているが，その副作用としてReiter症候群が知られている．Reiter症候群とは，尿路や腸管感染症の後，しばらくして発症する「関節炎，尿道炎，結膜炎」を三徴とする症候群である．今回BCG膀胱内注入によるReiter症候群と思われる2例を経験したので，その結膜炎の臨床所見の特徴を報告する．症例：症例1は67歳，男性．症例2は45歳，男性．2例とも膀胱癌に対し経尿道的膀胱切除後，1週間ごとにBCG膀胱内注入療法を施行していた．いずれも7回目の注入後に高度の充血および膿性眼脂を伴う結膜炎を発症した．症例2では発熱，関節痛も認めた．眼内には炎症を認めず，BCGの中止とステロイド点眼にて速やかに治癒した．結膜.培養は陰性で，スメアではグラム染色，チール・ネルセン染色とも菌を認めないものの，大量の好中球を認めた．結論：BCG膀胱内注入によるReiter症候群の結膜炎は，結核菌ペプチドが発症に関与するといわれているが，無菌性であるものの好中球を主体とする膿性眼脂と高度の充血を特徴とし，その発生機序は興味深いと思われる．Background：Inthefieldofurology,intravesicalbacillusCalmette-Guerin（BCG）therapyhasbeenusedtopreventpostoperativerecurrenceofsuperficialbladdercancersince2002,andReiter’ssyndromeisaknownsideeffectofthistherapy.Reiter’ssyndromeisanautoimmunereactioncharacterizedbythreeclinicalmanifestations（jointpain,urethritis,andconjunctivitis）posturinarytractorintestinaltractinfection.Inthisstudy,wereport2casesofReiter’ssyndromecausedbyintravesicalBCGtherapy,focusingonthecharacteristicfeaturesoftheassociatedconjunctivitis.SubjectsandMethods：Case1involveda67-year-oldmaleandCase2involveda45-yearoldmale.BothpatientsunderwentweeklyintravesicalBCGtherapyposttransurethralcystectomyforbladdercancer.Results：Inbothpatients,severehyperemiaoftheconjunctivawithpurulentdischargedevelopedaftertheseventhBCGtherapy,andfeverandarthralgiadevelopedinCase2.BothcaseswerecuredbydiscontinuingtheBCGtherapyandsteroidinstillation.Althoughsmearsamplesshowedamountofneutrophils,noorganismwasfoundinsmearsamplesbyGramorZiehl-Neelsenstains.Conclusions：TheconjunctivitisofReiter’ssyndromepostintravesicalBCGtherapywascharacterizedbysevereconjunctivalinjectionwithanasepticpurulentdischargecomposedofneutrophils.Ophthalmologistsneedtobeawareofthesecharacteristicfeaturesforearlydiagnosisofthissideeffect.arashiiGanka（JournaloftheEye）32（5）：711.714,2015〕Keywords：結核菌，BCG膀胱内注入療法，Reiter症候群，結膜炎．mycobacteriumtuberculosis,intravesicalBCGtherapy,Reitersyndrome,conjunctivitis.〔別刷請求先〕森川涼子：〒545-0053大阪市阿倍野区松崎町1丁目2-22大阪鉄道病院眼科Reprintrequests：RyokoTanaka-Morikawa,M.D.,OsakaGeneralHospitalofWestJapanRailwayCompany,1-2-22Matsuzakichou,Abeno-ku,Osaka-shi545-0053,JAPAN0910-1810/15/\100/頁/JCOPY（101）711 はじめにBCG膀胱内注入療法とは，2002年頃から表在性膀胱癌術後に再発予防の目的で導入されており，生きたカルメット・ゲラン菌（BCG菌，イムノブラダーR）を用いた癌免疫療法の一種である．「1回80mgを膀胱内に注入後，2時間膀胱内に保持」という用量で毎週1回8週間を1クールとして行う．おもな有害事象は，膀胱刺激症状と，全身症状に分けられる．添付文書によると，膀胱刺激症状としては，排尿痛（57.6％），頻尿（56.6％），血尿（29.3％）があり，全身症状としては，発熱（33.8％），ALP（アルカリホスファターゼ）増加（14.6％），白血球増加（14.1％）が報告されている．一方，重篤な副作用としては，結核性腹部大動脈瘤，結核性精巣上体炎，結核性前立腺膿瘍などの生菌による異所性BCG感染とReiter症候群が報告されている1.4）．眼科領域から本症の報告はわずかであるので，今回経験したBCG膀胱内注入によるReiter症候群と思われる2例の結膜炎について，臨床所見の特徴に主眼を置いて報告する．I症例〔症例1〕67歳，男性．既往歴：くも膜下出血，高血圧，糖尿病，C型肝炎，総腸骨動脈ステント，冠動脈狭窄．主訴：両眼の充血，異物感，眼痛，掻痒感，膀胱刺激症状，血尿．現病歴：2012年7月下旬に表在性膀胱癌に対し経尿道的膀胱切除術を施行した．4カ月後にBCG膀胱内注入療法を開始したところ，7回目後に上記症状が出現した．初診時眼所見：両眼とも結膜充血所見が強度で，多量の粘性膿性眼脂を認めた（図1）．輪部浮腫，強膜血管蛇行も認めた．瞼結膜では，充血が高度であったが，濾胞や乳頭は認めなかった．スメアでは，大量の好中球を認めたが，グラム染色において菌体は認めず，培養でも一般細菌陰性であった．なおアデノチェックは陰性で，耳前リンパ節腫脹もなく，流行性角結膜炎は否定的であった．前房内はclearで，眼底は異常を認めなかった．経過：結膜炎発症後は，BCG膀胱内注入療法を中止し，フルメトロンR点眼液5回/日にて約10日間で結膜炎は治癒した．〔症例2〕46歳，男性．既往歴：特記なし．主訴：両眼の充血，異物感，眼痛，発熱，血尿，関節痛．現病歴：2013年3月中旬に表在性膀胱癌に対し経尿道的膀胱切除術を施行した．2カ月後にBCG膀胱内注入療法を開始したところ，7回目後に上記症状が出現した．初診時眼所見：両眼の高度結膜充血と結膜下出血を認め，やはり多量の粘液性膿性眼脂を認めた（図2）．眼瞼結膜は充血が高度なものの，濾胞，乳頭は認めなかった．さらに初診1週間後には結節状の結膜浮腫と輪部白色浸潤を認めた（図3）．前房内はclearで，眼底は異常を認めなかった．なおアデノチェックは陰性で，耳前リンパ節腫脹もなく，流行性角結膜炎は否定的であった．スメアでは大量の好中球を認めたが，菌体は認めず，一般培養でも菌は検出されなかった．また，チール・ネルゼン染色，PCRでも抗酸菌感染は否定的であった（図4）．経過：結膜炎発症後は，BCG膀胱内注入療法を中止し，フルメトロンR点眼液5回/日にて約30日間で結膜炎は治癒した．II考按Reiter症候群とは，非淋菌性尿道炎・関節炎・結膜炎または前部ぶどう膜炎を三徴とする比較的若年の男性に多い疾患ab図1症例1の初診時前眼部写真a：右眼，b：左眼．結膜下出血を伴う高度の球結膜充血と粘性膿性眼脂を特徴とする．712あたらしい眼科Vol.32，No.5，2015（102） abab図2症例2の初診時前眼部写真a：右眼，b：左眼．高度の結膜下充血と粘性膿性眼脂を特徴とする．ab図3症例2の初診1週間後所見結節状の結膜浮腫（a）と角膜輪部の白色浸潤（b）が出現した．で，何らかの細菌やウイルスが炎症を惹起していると考えられている．結核菌のみに限らず，現在までにKlebsiella，Shigella，Salmonella，Chramydiaなど種々の病原体感染後に発症した報告がなされている5.7）．一般的なReiter症候群とBCG膀胱内注射により惹起されたReiter症候群の違いは①HLA-B27の関与と，②結膜炎の確認頻度にある．まず，本疾患におけるHLA-B27の役割は明らかではないが，仮説としてmolecularmimicry説が提唱されている5）．すなわち抗酸菌の熱ショック蛋白と関節プロテオグリカン関連蛋白の相同性や，細菌成分ペプチドとHLA-B27の相同性が関与するといわれている．一般的なReiter症候群ではHLA-B27陽性率が60.80％と高いが，BCG膀胱内注入療法によるReiter症候群では低く，その重要性は指摘されていない5）．おそらくBCG膀胱内注射の場合は，HLA-B27の関与なく，度重なる抗原刺激が本疾患を惹起すると思われる．既報においても筆者らの2症例においても，出現時期はいずれも注入図4症例2の塗抹鏡検所見（チール・ネルセン染色）多量の好中球は認めるものの，菌体は認めなかった．（103）あたらしい眼科Vol.32，No.5，2015713 6.7回目であった．今回，HLA-B27の検査は患者の同意を得られず，検討することはできなかった．つぎに結膜炎の確認頻度であるが，これは発症初期に生じ，軽症で，かつ一過性であるため，見過ごされることが多いといわれている8）．しかし，BCG膀胱内注入療法後のReiter症候群は泌尿器科において定期的に病院を受診しており，初期変化を捉えやすいため，確認される頻度が高いと考えられる．筆者らの2症例も，泌尿器科からの発症早期の紹介であった．BCG膀胱内注入による作用には，局所と全身の免疫反応の誘導がある．局所では，非特異的な炎症性反応による膀胱粘膜全体の.離・脱落と，macropinocytotsisによる直接細胞障害がある9）．全身では，膀胱粘膜下反応を介して全身的Th1細胞による免疫応答を賦活し，感染細胞のMHCクラスIIの発現促進とともに，CD8＋，NK,macrophage細胞の活性上昇や，ADCCやTRAILの活性上昇をきたすとされている9）．Reiter症候群の主徴のうち，関節炎とぶどう膜炎は，この全身的免疫応答として生じると考えられる．既報でも，関節液中にTh1サイトカインが上昇していることが明記されている10）．一般的に種々の自己免疫疾患で関節炎とともにぶどう膜炎が生じることから，おそらくぶどう膜炎では，関節炎と同じ病態が生じていると考えられる．ところが，筆者らの経験した2症例の結膜炎は，いずれも好中球を主体とする無菌性の膿性眼脂と強い充血が特徴的であった．したがって，結膜炎は，Th1細胞主体の関節炎，ぶどう膜炎の免疫応答と，異なる機序によって生じていると推測される．BCGの投与によって，膀胱において.dT細胞によるIL-17の産生が報告されている．IL-17は好中球の遊走作用があり，このような機序が今回観察された結膜炎の病態に関与している可能性も否定できない11）．なお，BCG後のReiter症候群の既報のうち，井上らの報告12）では，発症当初は近医により流行性角結膜炎と診断されており詳細不明であり，また田邊らの報告8）では眼脂は認めなかったとしているが，残念ながらいずれも塗抹による検討はなされていない．この結膜炎の病態については，さらなる検討が必要である．実は，Reiter症候群に確立された診断基準はないが，第三回国際反応性関節炎で提唱された診断基準がある13）．その診断基準では関節炎が主体であり，結膜炎や尿道炎の存在は必ずしも必要はないとなっている．筆者らが経験した2例において，症例1は脳梗塞による感覚鈍麻があり，症例2では関節痛があったが整形受診をしていないため，関節炎の有無については不明である．しかし，両者ともBCG膀胱内注射後に結膜炎と尿道炎を発症しており，Reiter症候群と診断してさしつかえないと判断した．今後，増加しつつあるBCG膀胱内注射によるReiter症候群の初期症状としての結膜炎に注目して提示した．BCG膀714あたらしい眼科Vol.32，No.5，2015胱内注射によるReiter症候群の結膜炎は，関節炎やぶどう膜炎に先行して生じるため，その特徴を把握しておくことは，BCG膀胱内注射後に限らず，Reiter症候群の早期発見に有用であると考えられる．謝辞：本症例の治療に当たり，共観およびご指導いただいたJCHO星ヶ丘医療センター泌尿器科部長百瀬均先生にお礼申し上げます．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）織井恒安，本田二郎，平井雄喜：膀胱内BCG注入療法後の結核性腹部大動脈瘤の1例．日血外会誌21：803-808,20122）小西貴裕，中西良一，田上隆一ほか：BCG膀胱内注入療法により生じた精巣上体結核の1例．泌尿紀要54：625-627,20083）石津和彦，平田寛，古屋智子ほか：BCG膀胱内注入療法による結核性精巣上体炎の1例．泌尿紀要49：539-542,20034）橋村正哉，百瀬均，武長真保ほか：BCG膀胱内注入療法後に結核性前立腺膿瘍をきたした1例．泌尿紀要58：169172,20125）森井香織：Reiter症候群．臨眼61：304-308,20076）松本純子，小暮美津子，菊池三季ほか：急性前部ぶどう膜炎をきたしたReiter症候群の1症例．眼臨92：11481152,19987）山崎佳代子，吉利尚，野地潤：両眼性急性ぶどう膜炎を伴ったライター症候群の1例．眼紀49：173-175,19988）田邊益美，椋野洋和，長井知子ほか：BCG膀胱内注入療法後に両眼性の結膜炎を認めた1例．あたらしい眼科24：99-101,20079）Redelman-SidiG,GlickmanMS,BochnerBH：ThemechanismofactionofBCGtherapyforbladdercancer─acurrentperspective.NatRevUrol11：153-162,201410）BerniniL,ManziniCU,GiuggioliDetal：ReactivearthritisinducedbyintravesicalBCGtherapyforbladdercan-cer：ourclinicalexperienceandsystematicreviewoftheliterature.AutoimmunRev12：1150-1159,201311）TakeuchiA,DejimaT,YamadaHetal：IL-17productionbygdTcellsisimportantfortheantitumoreffectofMycobacteriumbovisbacillusCalmette-Guerintreatmentagainstbladdercancer.EurJImmunol41：246-251,201112）井上晃宏，西本周子，雑賀司珠也ほか：BCG膀胱内注入療法で生じたReiter症候群治療後の虹彩炎の一例．眼紀6：561-565,201313）小林茂人：反応性関節炎（reactivearthritis）．リウマチ37：504-513,1997.（104）