《第46回日本眼炎症学会原著》あたらしい眼科30（5）：675.678，2013c長期加療中であるBlau症候群の一卵性双生児例長松俊次＊1石崎英介＊2小林崇俊＊2丸山耕一＊2池田恒彦＊2＊1八尾徳洲会総合病院眼科＊2大阪医科大学眼科学教室BlauSyndromeinMonozygoticTwinsduringLong-TermFollow-UpShunjiNagamatsu1）,EisukeIshizaki2）,TakatoshiKobayashi2）,KouichiMaruyama2）andTsunehikoIkeda2）1）DepartmentofOphthalmology,YaoTokusyukaiHospital,2）DepartmentofOphthalmology,OsakaMedicalCollege緒言：Blau症候群（Blausyndrome：BS）と診断された一卵性双生児を報告する．症例：36歳，双生児の男性．14歳時に近医眼科より紹介され大阪医科大学眼科初診．初診時ともに汎ぶどう膜炎を生じており，同日小児科にて若年性特発性関節炎（JIA）と診断された．ともに入院にてステロイド薬全身投与および局所投与を行い，以降22年にわたって外来にて小児科と共観で加療している．両者とも虹彩後癒着による続発緑内障に対して両眼にレーザー虹彩切開術を施行し，弟は2003年左眼，2010年右眼に白内障手術を施行されている．両者とも2006年からインフリキシマブの点滴治療を受けて炎症は沈静化傾向にある．小児科にて遺伝子検査を行った結果，NOD2遺伝子変異（R587C）が判明し，BSと診断された．結論：難治性ぶどう膜炎のなかにBSが潜在している可能性がある．JIAと診断されても本疾患を疑った場合は積極的に遺伝子解析を検討する必要がある．Purpose：ToreportacaseofmonozygotictwinsdiagnosedwithBlausyndrome（BS）.CaseReport：Thisstudyinvolvedthecaseof36-year-oldmalemonozygotictwinsreferredtoOsakaMedicalCollegebyanearbydoctorwho,22yearspreviously,haddiagnosedthetwinsashavingpan-uveitis.Theywerediagnosedonthesamedayashavingjuvenileidiopathicarthritis（JIA）.Uponadmission,corticosteroidpulsetherapywasadministered,followedbyoralprednisolone.Bothpatientshavebeenundermedicalcareeversince.Laseriridotomywasperformedforbilateralirisbombeinbothpatients,andcataractsurgerywasperformedintheyoungerpatient.Since2006,bothhavereceivedinfliximab,andtheirconditionhastendedtoremainstable.Geneticinvestigationofthepatientsrevealedagenemutation,andtheywerediagnosedwithBS.Conclusions：ItisnecessarytoconductgeneanalysisforpatientsdiagnosedwithJIA,whenthepossibilityofBSissuspected.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）30（5）：675.678,2013〕Keywords：Blau症候群，若年発症サルコイドーシス，若年性特発性関節炎，NOD2遺伝子変異，インフリキシマブ．Blausyndrome,early-onset-sarcoidosis,juvenileidiopathicarthritis,NOD2genemutation,infliximab.はじめにBlau症候群（Blausyndrome：BS）は皮膚炎・関節炎・ぶどう膜炎を3主徴とする非常にまれな家族性肉芽腫性疾患である1）．近年はNOD2遺伝子変異の証明により，確定診断が可能となっている2）．一方，若年性特発性関節炎（juvenileidiopathicarthritis：JIA）として経過観察されている症例も多い．今回筆者らはJIAとして長期間加療されていた一卵性双生児が，遺伝子検査にてBlau症候群と診断された症例を経験したので報告する．I症例〔症例1〕36歳，男性（双生児の兄）．主訴：両眼霧視．現病歴：1989年11月（14歳時）より霧視のため近医受診．両虹彩炎と診断され，同年12月16日に大阪医科大学眼科（以下，当科）紹介となった．既往歴：1.4歳時に不明熱，7.12歳時に手指，膝関節の疼痛・変形出現．家族歴：父方祖母が関節リウマチ，父母は健康．現症：両手指の遠位指節間関節（DIP）・近位指節間関節〔別刷請求先〕長松俊次：〒581-0011大阪府八尾市若草町1.17八尾徳洲会総合病院眼科Reprintrequests：ShunjiNagamatsu,M.D.,YaoTokusyukaiHospital,1-17Wakakusacho,Yao,Osaka581-0011,JAPAN0910-1810/13/\100/頁/JCOPY（97）675 （PIP）に変形あり．右膝関節，左足関節腫脹．皮膚発疹（.）．検査所見：血算，生化学に異常なし．CRP（C反応性蛋白）1.34mg/dl，赤沈45mm/h，Ig（免疫グロブリン）G2,116mg/dl，IgA617mg/dlと上昇していたが，各種抗体価は正常範囲内．胸部X線写真では異常を認めなかった．眼科初診時所見：視力は右眼0.3（1.0×sph＋4.5D（cyl.0.5DAx180°），左眼0.3p（1.0×sph＋5.0D）．眼圧は右眼10mmHg，左眼11mmHg．両眼とも角膜清明，両眼前房には炎症細胞とflareを認め，両眼虹彩後癒着を認めた．両眼水晶体は異常なく，硝子体中に炎症細胞を認めなかった．両眼の視神経乳頭に発赤・腫脹を認めた．両眼とも隅角に丈の低い周辺虹彩前癒着（PAS）を全周に認めた．経過：デキサメタゾン点眼，アトロピン硫酸塩点眼処方．初診時同日に小児科にて多関節型JIAと診断され，1989年12月22日より入院となった．アスピリン50mg/kgにて治療開始し，100mg/kgまで増量するも効果がなかったため，翌年4月3日よりステロイドパルス療法（1g×3日間）を3クール施行した．その後関節炎・ぶどう膜炎は改善傾向となり，プレドニゾロン（PSL）内服を40mgより漸減し，20mgで8月27日退院となった．以降病状は安定し，PSL5mgにて経過観察されていた．しかし，14年後の2004年6月頃（28歳時）よりぶどう膜炎，関節症状が再燃したため，デキサメタゾン点滴・PSL内服20mg・メトトレキセート投与を開始．関節炎症状は改善するも虹彩炎が持続し，続発緑内障をきたしたため，2006年2月インフリキシマブ（infliximab：IFX）3mg/kgを導入開始した．2007年に左眼，2009年に右眼の虹彩後癒着をきたしたため，レーザー虹彩切開術（laseriridotomy：LI）を施行した．その後IFXを8mg/kgまで増量し，2012年6月現在，全周性の虹彩後癒着による小瞳孔と炎症産物の水晶体への沈着のため，視力は右眼0.4（0.4×sph＋1.5），左眼0.4（0.4×sph＋0.75D（cyl.0.5DAx50°）と低下している（図1）．ぶどう膜炎，関節炎症状は寛解している．〔症例2〕36歳，男性（双生児の弟）．主訴：右眼視力低下．現病歴：1989年12月5日（14歳時）より右眼視力低下を自覚し，近医を受診．両眼虹彩炎を指摘され，同年12月16日に当科紹介となった．既往歴：2.4歳時に不明熱．7.12歳時に手指，膝関節の疼痛・変形出現．現症：両手指のDIP・PIP関節に変形あり，右膝関節腫脹．皮膚発疹なし．検査所見：血算，生化学に異常なし．CRP2.10mg/dl，赤沈75mm/h，IgG2,259mg/dl，IgA547mg/dlと上昇していたが，各種抗体価は正常範囲内．胸部X線写真では異常を認めなかった．眼科初診時所見：視力は右眼0.02（0.08×sph＋4.5D），左眼0.1（1.0×sph＋4.0D）．眼圧は右眼11mmHg，左眼10mmHg．両眼とも角膜清明で前房に炎症細胞，flareを認め，虹彩後癒着を認めた．水晶体，硝子体には異常を認めないが，両眼視神経乳頭の発赤を認めた．両眼とも丈の低いPASを全周に認めた．経過：眼科よりデキサメタゾン点眼，アトロピン硫酸塩の点眼を処方．初診時同日に小児科にてJIAと診断され，1989年12月22日入院．アスピリン50mg/kgにて治療開始した．その後100mg/kgまで増量するも効果なく，1990年3月29日よりステロイドパルス療法（1g×3日間）を3クール施行した．その後関節炎およびぶどう膜炎は改善傾向となり，PSL40mgより漸減しPSL25mgで1990年8月27日退院となった．退院時には右眼視力（0.5×sph＋4.5D）と改善していた．1998年7月18日，右眼虹彩後癒着に伴う瞳孔ブロックに対して右眼LIを施行し，同年10月1日左眼に予防的LIを施行した．2002年11月より左眼視力0.1とab図1症例1の現在の前眼部写真（a：右眼，b：左眼）両眼とも虹彩後癒着，炎症産物の水晶体への沈着を認める．676あたらしい眼科Vol.30，No.5，2013（98） abab図2症例2の現在の前眼部写真（a：右眼，b：左眼）右眼は前房炎症なし．眼内レンズを認める．左眼は前房炎症なし．無水晶体眼．ab図3症例2の現在の両眼底写真（a：右眼，b：左眼）両眼とも視神経乳頭萎縮を認める．低下．白内障の進行のためと考え，2003年1月21日左眼水晶体再建術を施行した．炎症の再燃を考慮して眼内レンズは挿入しなかった．関節症状が再燃したため2003年7月よりデキサメタゾン5mg点滴，メトトレキセートを追加して治療．ぶどう膜炎症状も除々に増悪したため，平成18年（2006年）初頭からIFX3mg/kgを開始した．2007年9月より右眼視力光覚弁となったため，2010年2月2日右眼水晶体再建術＋眼内レンズ挿入術を施行．その後炎症の増減に伴い量を調節し2009年4月からIFX5mg/kgと増量した．2012年6月現在関節炎およびぶどう膜炎は寛解しているが，視神経乳頭と網脈絡膜の萎縮が認められ，視力は右眼0.06（0.08×sph＋0.5D（cyl.1.25DAx150°），左眼0.02（0.8×sph＋16.0D）（図2，3）．両症例とも関節・眼所見よりBSを疑い，2008年12月遺伝子解析を行った結果，NOD2（nucleotide-bindingoligomerizationdomain2）遺伝子のR587C変異とNF（nuclearfactor）-kB活性の増強が確認され，Blau症候群と診断された．II考按Blau症候群（BS）は1985年にBlauにより常染色体優性遺伝を呈する家族性肉芽腫性疾患として提唱され，世界で約20家系の，わが国では4家系のみのきわめてまれな疾患である3）．臨床的特徴としては，苔癬様の皮疹，関節腫脹（晩期は変形・拘縮），肉芽腫性の汎ぶどう膜炎を呈する．一方，4歳以下で発症する若年性サルコイドーシス（early（99）あたらしい眼科Vol.30，No.5，2013677 onsetsarcoidosis：EOS）は肺門リンパ節腫脹を伴わず，関今後感染症および，抗IFX抗体の産生に伴う効果減弱など節炎，ぶどう膜炎，皮膚炎を3主徴とする疾患である4）．に注意する必要がある11）．BSとEOSは臨床的には酷似しているものの以前は家族Blau症候群の一卵性双生児の報告について述べた報告は性はBS，弧発性はEOSなどと違う疾患として扱われてい筆者らが調べた限り非常にまれである．Milmanらは一卵性たが，近年NOD2遺伝子異常が上記2疾患で認められ，両双生児が経過のなかで2例とも1歳で皮疹と関節炎，7歳で疾患は現在同じ原因遺伝子異常に伴う同一疾患として考えらぶどう膜炎を発症してPSLやシクロスポリンにて加療するれている2）．そして，これらの疾患は自己炎症疾患の一つでも病状が悪化したため，15歳よりIFX投与にて合併症もなある．自己炎症疾患とは，TNF（tumornecrosisfactor）く病状も安定していると述べている10）．本症例でも1歳からreceptor-associatedperiodicsyndrome（TRAPS）の原因遺4歳で不明熱，7歳で関節炎，14歳でぶどう膜炎，兄は28伝子がTNFRSF1Aであることを報告した論文で1999年に歳で弟は27歳でメトトレキセートを投与開始，両者とも30Kastnerらが初めて使用したautoinflammatorysyndrome歳でIFXを投与されており酷似している．一卵性双生児はという単語に由来する5）．臨床的には周期性発熱を主症状とDNA塩基の配列がまったく同じであるが，病状の長期経過して，遺伝子異常が報告されている一連の症候群をいう．自においてもほぼ同様の経過が確認された．己免疫疾患で同定される自己抗体や自己反応性T細胞は通小児期に発症したぶどう膜炎のなかにBSが潜在している常検出されず，自己炎症疾患は自然免疫系の異常による炎症可能性がある．JIAとの鑑別は困難であるが，本症例のよう病態を主体とする疾患群と考えられている．EOS/BSはに難治性のぶどう膜炎がある場合には念頭におく必要ある．NOD2に生じる機能獲得型変異により発症し，リガンド非依存性にNF-kB活性を増強させる機能異常を伴っている．金澤ら6）はわが国においてEOSと診断された10例中9例利益相反：利益相反公表基準に該当なしでNOD2領域の遺伝子変異を明らかとし，BSで認められた変異と同様に，リガンド非依存性にNF-kB活性を増強させ文献る機能異常を伴っていると報告している．1）太田浩一：Blau症候群の病因と病態．眼科51：857-863,本症例ではNOD2の遺伝子変異（R587C）と，NF-kB活2009性の増強も確認されたためBS/EOSと診断された．2）神戸直智，佐藤貴史，中野倫代ほか：若年性サルコイドーまた，BS/EOSはJIA7）と診断されているケースが多い．シス/Blau症候群．日本臨床免疫学会会誌34：378-381,2011JIAの臨床的特徴としては，紅斑性斑点状の皮疹，病初期よ3）BlauEB：Familialgranulomatousarthritis,iritis,andrash.り関節の可動域制限・変形，指趾の腫脹を認め，眼の症状とJPediatr107：689-693,1985しては，前眼部非肉芽腫性のぶどう膜炎を呈する．相馬ら8）4）FinkCW,CimazR：Earlyonsetsarcoidosis：notabenigndisease.JRheumatol24：174-177,1997はJIAとして長期経過していた患者が肉芽腫性の汎ぶどう5）金澤伸雄：自己炎症性疾患．JEnvironDermatolCutan膜炎の状態を呈し，遺伝子解析にてBSと診断した症例を報Allergol4：23-29,2010告している．岡藤ら9）はBSの17例中8例で初期診断がJIA6）金澤伸雄：Blau症候群と若年性サルコイドーシスの臨床像とCARD15/NOD2遺伝子異常．日本臨床免疫学会会誌として治療されていたことを報告している．今回の2症例で30：123-132,2007は初診時より両手関節の変形・拘縮がみられ，関節症状から7）木ノ内玲子，広川博之，五十嵐翔ほか：エタネルセプト鑑別することは困難であった．皮膚所見も経過中に認められの治験中に視神経乳頭新生血管を伴う汎ぶどう膜炎を発症した若年性特発性関節炎の1症例．日眼会誌111：970なかった．ただ，眼科的には初診時より2症例とも前眼部の975,2007炎症，視神経乳頭の発赤・腫脹をきたしており，汎ぶどう膜8）相馬実穂，清武良子，今吉美代子ほか：若年性特発性関節炎の状態であった．結果論ではあるが初診時よりBSを診断炎症状で発症した若年発症サルコイドーシスの1例．あたらしい眼科27：535-538,2010できた可能性はあった．9）岡藤郁夫，西小森隆太：若年性サルコイドーシスの臨床像BSは難治性で長期予後は不良な疾患と考えられている．と遺伝子解析．小児科48：45-51,2007ステロイド薬の全身投与や免疫抑制薬にも抵抗性をきたす場10）MilmanN,AndersonCB,vanOvereemHansenTetal：FavourableeffectofTNF-alphainhibitor（infliximab）on合，IFX投与の有用性が報告されている10）．BlausyndromeinmonozygotictwinsadenovoCARD15今回の2症例では初診時から関節拘縮や眼症状が強かったmutations.APMIS114：912-919,2006が，ステロイド薬の全身投与と免疫抑制薬により安定した経11）deOliveiraSK,deAlmeidaRG,FonsecaARetal：Indicationandadverseeventswiththeuseofanti-TNFalpha過をたどっていた．しかし，長期の経過のなかで治療に抵抗agentsinpediatricrheumatology：experienceofasingleをきたしたため，2症例とも30歳よりIFXの投与が開始さcenter.ActaReumatolPort32：139-150,2007れた．現在は2症例とも全身的な合併症は認めていないが，678あたらしい眼科Vol.30，No.5，2013（100）