———————————————————————-Page1（119）5350910-1810/10/\100/頁/JCOPY43回日本眼炎症学会原著》あたらしい眼科27（4）：535538，2010cはじめにサルコイドーシスは両側肺門部リンパ節腫脹を特徴とし，組織学的には非乾酪性類上皮肉芽腫からなる全身性炎症性疾患である．小児例のなかに4歳以下の乳幼児期に発症し，胸部病変を伴わず，関節炎・ぶどう膜炎・皮膚炎を3主徴とする特殊なタイプがあることが知られ13），若年発症サルコイドーシス（early-onsetsarcoidosis：EOS）とよばれていた4,5）．一方，EOSと臨床的に酷似し，常染色体優性に遺伝する家系が報告され6），Blau症候群（BS）とよばれた．両者は現在，同じ原因遺伝子による同一疾患と考えられている．今回筆者らは7歳時に関節炎で発症し，サルコイドーシス様のぶどう膜炎症状を呈した後，遺伝子診断にてBlau症候群/若年発症サルコイドーシス（BS/EOS）と判明した1例を経験したので報告する．〔別刷請求先〕相馬実穂：〒849-8501佐賀市鍋島5丁目1番1号佐賀大学医学部眼科学講座Reprintrequests：MihoSoma,M.D.,DepartmentofOphthalmology,SagaUniversityFacultyofMedicine,5-1-1Nabeshima,Saga849-8501,JAPAN若年性特発性関節炎症状で発症した若年発症サルコイドーシスの1例相馬実穂＊1清武良子＊1今吉美代子＊2平田憲＊1浜崎雄平＊2沖波聡＊1＊1佐賀大学医学部眼科学講座＊2同小児科学講座ACaseofEarly-OnsetSarcoidosisDiagnosedasJuvenileIdiopathicArthritisMihoSoma1）,RyokoKiyotake1）,MiyokoImayoshi2）,AkiraHirata1）,YuheiHamasaki2）andSatoshiOkinami1）1）DepartmentofOphthalmology,2）DepartmentofPediatrics,SagaUniversityFacultyofMedicine緒言：Blau症候群/若年発症サルコイドーシス（BS/EOS）の1例を報告する．症例：12歳，女性．7歳より右足関節外顆腫脹があり，関節液の穿刺排液をくり返していた．11歳より全身性関節炎を発症．2002年3月当院小児科で若年性特発性関節炎と診断された．近視以外には眼病変はなかった．関節炎は寛解・再燃をくり返し，ステロイド薬と免疫抑制薬が投与された．2007年（17歳）再診時に両眼に豚脂様角膜後面沈着物と隅角結節を伴う前部ぶどう膜炎を認め，眼底に光凝固斑様の網脈絡膜萎縮巣，網膜静脈周囲炎と雪玉状硝子体混濁がみられた．サルコイドーシスを疑い全身検査を行ったが，診断基準を満たす所見はなかった．遺伝子解析を追加し，CARD15/NOD2の新規遺伝子変異（R587C）が確認され，BS/EOSと診断された．2009年5月より関節変形・眼合併症の予防としてインフリキシマブ投与が開始された．結論：BS/EOS診断において遺伝子解析が有用であった．Purpose：Wereportacaseofearly-onsetsarcoidosis/Blausyndrome（BS/EOS）.Patient：A12-year-oldfemaleconsultedusforocularchecking.Shehadbeentreatedforswellingofherrightanklejointsince7yearsofage,andhadbeendiagnosedwithjuvenileidiopathicarthritisinMarch2002.Hereyesshowednoabnormalndingsotherthanmyopia.Shereceivedsystemicsteroidsandimmunosuppressantforrepeatedremissionandexacerbationofarthritis.Fiveyearslater,botheyesshowedanterioruveitiswithmuttonfatkeraticprecipitatesandtrabecularnodules.Chorioretinalatrophymimickinglaserphotocoagulationscars,retinalperiphlebitisandsnowball-likevitreousopacitywerealsonoted.Wesuspectedsarcoidosis,butcouldndnosystemicabnormalndings.Geneticinvestigationrevealedanovelgenemutation（R587CintheCARD15/NOD2gene）；nallyshewasdiagnosedwithBS/EOS.SinceMay2009shehasreceivediniximabtopreventarticulardeformityandoph-thalmicinammation.Conclusion：GeneticinvestigationisusefulinthediagnosisofBS/EOS.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）27（4）：535538,2010〕Keywords：Blau症候群/若年発症サルコイドーシス（BS/EOS），CARD15/NOD2遺伝子変異，インフリキシマブ．early-onsetsarcoidosis/Blausyndrome（BS/EOS）,CARD15/NOD2genemutation,iniximab.———————————————————————-Page2536あたらしい眼科Vol.27，No.4，2010（120）I症例患者：12歳，女性．主訴：関節痛．現病歴：1997年（7歳時）より右足関節外顆腫脹があり関節液の穿刺排液をくり返していた．2001年（11歳時）より全身性に関節炎が多発，近医整形外科にて両膝・足関節水腫を認め，血液検査にて若年性特発性関節炎（JIA）が疑われ，2002年3月19日に当院小児科へ紹介となった．既往歴・家族歴：特記すべき事項なし．現症（小児科初診時）：体温36.1℃．肝脾腫・皮疹なし．関節は腫脹していなかった．検査所見：血算，血液生化学に異常なし．CRP（C反応性蛋白）5.89mg/dl，Ig（免疫グロブリン）G2,569mg/dl，IgA729mg/dl，補体C3169mg/dl，と上昇していたがRA（関節リウマチ）テストは陰性，各種抗体価も上昇していなかった．胸部・膝関節・足関節X線写真では異常を指摘されなかった．経過：JIAが疑われアスピリン30mg/kg/日投与が開始された．3月23日より発熱，炎症所見も悪化したため，3月26日よりステロイド薬パルス療法が開始となった．3月29日ぶどう膜炎の有無についての精査目的で眼科紹介となった．眼科初診時所見（2002年3月29日）：視力は右眼0.2（1.0×1.5D（cyl0.25DAx70°），左眼0.1（1.0×2.0D）．眼圧は右眼16mmHg，左眼17mmHg．眼位，眼球運動，対光反応は異常なく，前眼部，中間透光体，眼底にも異常所見は認めなかった．経過：その後も関節炎は寛解・再燃をくり返したため，炎症所見にあわせてステロイド薬投与量が増減され，免疫抑制薬も追加された．2003年（13歳時）1月頬部の紅斑，全身性の小丘疹が出現したが抗アレルギー薬内服にて消退し，再燃はしていない．長期にわたる両足関節炎にもかかわらず，MRI（磁気共鳴画像）では少量の液体貯留を認めるほかは滑膜の増殖や骨変形は認めず，リウマチで高値を示すMMP3（マトリックスメタロプロテアーゼ3）は軽度上昇，抗CCP（シトルリン化ペプチド）抗体は正常であった．2007年（17歳時）2月23日，1週間前から続く右眼霧視を主訴に当科を再受診した．このとき小児科ではNSAID（非ステロイド系抗炎症薬），免疫抑制薬，プレドニゾロン13mgにて内服加療中であった．眼科再診時所見（2007年2月23日）：視力は右眼0.03（1.0×5.0D），左眼0.05（1.2×5.0D（cyl0.5DAx160°）．眼圧は右眼10mmHg，左眼10mmHg．両眼とも白色顆粒状豚脂様の角膜後面沈着物を認めた．前房は右眼cell（＋），are（＋），左眼cell（±），are（＋）．両眼とも隅角図12009年1月30日の右眼前眼部写真下方に虹彩後癒着を認める．ab図22009年1月30日の両眼眼底写真a：右眼，b：左眼．周辺部に光凝固斑様の網脈絡膜萎縮巣を認める．———————————————————————-Page3あたらしい眼科Vol.27，No.4，2010537（121）結節を認めた．水晶体は両眼とも異常なく，眼底検査では右眼に網膜静脈周囲炎，雪玉状硝子体混濁，光凝固斑様の網脈絡膜萎縮巣，左眼は光凝固斑様の網脈絡膜萎縮巣を認めた．眼所見からサルコイドーシスを疑い，全身検索を行った．血液検査では抗核抗体160倍，IgA459mg/dl，IgE404mg/dlと上昇していたが，ACE（アンジオテンシン変換酵素）9.2U/l，血清Ca（カルシウム）9.5mg/dl，胸部X線写真は異常なく，ツベルクリン反応は陽性でサルコイドーシスの全身的診断基準を満たす所見は認めなかった．関節・眼所見，経過からBS/EOSを疑い，遺伝子解析を行った結果，CARD15/NOD2の新規遺伝子変異（R587C）が確認され，2008年（18歳時）3月にBS/EOSと診断された．家族に対する遺伝子検索も検討したが，これまでに家系内に関節炎・視力障害をきたしたものは患者以外におらず，同意も得られなかったため行っていない．その後もぶどう膜炎の寛解・再燃をくり返したが，ステロイド薬と免疫抑制薬投与中のため，ステロイド薬などの点眼治療で経過観察を行った．2009年1月30日の時点で右眼矯正視力は0.7，左眼矯正視力は1.0であり，右眼には虹彩後癒着，両眼底に光凝固斑様の網脈絡膜萎縮巣が認められた（図1，2）．両眼とも白内障は生じておらず，右眼は薄い黄斑上膜を認めることから，これが視力低下の原因と思われた．2009年5月13日，小児科では関節変形・眼合併症の予防としてインフリキシマブ（レミケードR）4mg/kg投与が開始された．現在全身的副作用もなく，関節炎，ぶどう膜炎はともに寛解している．II考按サルコイドーシスは，組織学的に非乾酪性類上皮肉芽腫からなる病変を多臓器に認める原因不明の全身性炎症性疾患で，小児のサルコイドーシスは比較的まれである．多くは9歳以降の年長児にみられるが，4歳以下の幼小児期にも小さいピークがみられ1,2），この2群は大きく異なる．年長児においては成人と同じく胸部X線検査で発見されることが多く，肺門部リンパ節腫脹，肺病変の頻度が高いのに対し，就学前の幼小児においては，約半数は乳幼児期に発症し，肺・リンパ節病変を伴わず，皮膚・関節・眼病変を3主徴とする特異的な臨床像を呈する2,3）．後者は特に若年発症サルコイドーシス（early-onsetsarcoidosis）とよばれ4），進行性で失明や関節拘縮，内臓浸潤に至る例がまれではなく，組織学的には良性ながら臨床的には予後不良とされる5）．一方，1985年のBlauによる4世代にわたる家系の報告に始まり6），若年発症サルコイドーシスとよく似た臨床，組織像を呈し常染色体優性の遺伝性疾患の存在が知られるようになり，Blau症候群（Blausyndrome）と命名された．家系の遺伝子解析から，Crohn病と同じく16番染色体上のIBD（inammatoryboweldisease）1ローカスの近くに存在するCARD15/NOD2遺伝子がBlau症候群の原因遺伝子であることが判明している7）．さらに金澤・岡藤らはわが国の報告例の遺伝子解析の結果，孤発性の若年発症サルコイドーシスもBlau症候群と同じく，CARD15/NOD2遺伝子変異による遺伝性疾患であることを明らかにしており8,9），現在家族性のBlau症候群と孤発性の若年発症サルコイドーシスを合わせた新たな疾患名が模索されている10,11）．BS/EOSの報告はわが国の眼科領域からはまれであり12），本症例はBS/EOSの孤発例と思われる．岡藤らは，わが国においてBS/EOSと診断された17例について検討し，そのうち7例が今回の症例と同じく当初はJIAとして経過観察されていたと報告している9）．両疾患ともに小児期の発症で，皮膚・関節・眼に病変を生じることから，診断においてはその異同が重要になるが，両疾患の鑑別点として表1の点をあげている．今回の症例は発症が7歳時であり，BS/EOS症例としては発症時期がやや遅い．また，右足関節外顆腫脹で発症し，全身性に関節炎が多発，発熱・炎症所見を認めたことから，当初はJIAと診断されていた．しかし関節腫脹をきたしていたにもかかわらず，病初期のX線検査では異常を認めなかった．また，長期の経過にもかかわらず滑膜の増殖や骨変形は認めず，リウマチで高値を示すMMP3は軽度上昇，抗CCP抗体は正常であった．表1Blau症候群若年発症サルコイドーシス（BS/EOS）と若年性特発性関節炎（JIA）の鑑別点BS/EOSJIA・発熱や血液検査所見がマイルド・初発症状は皮疹であることが多い・発熱や血液検査所見が強い・発熱で初発皮膚・皮疹は苔癬様や魚鱗癬様・皮疹は特徴的な淡色の紅斑性斑点状関節・病初期は腫脹が著しいにもかかわらず，関節痛や可動域制限がない・骨粗鬆症や骨びらんの所見がない・進行によりJIA関節症状と類似・可動域制限・こわばり・指趾腫脹を認める・骨粗鬆症，骨びらんの所見を認める眼・眼症状は前部および後部に生じ，成人型のサルコイドーシスに類似・治療不十分例では緩徐に進行し失明や歩行障害をきたす・眼症状は前部のみがほとんど・結節形成はまれ———————————————————————-Page4538あたらしい眼科Vol.27，No.4，2010（122）13歳時には頬部の紅斑と全身性の小丘疹が出現したが，投薬内容の変更直後であったことから薬剤アレルギーが疑われ，抗アレルギー薬の投与により速やかに消退したため，生検するまでには至らなかった．17歳時にはサルコイドーシス様の肉芽腫性ぶどう膜炎を認め，病変は前眼部だけでなく後眼部にも認めた．これらの経過からJIAの診断が再検討され，BS/EOSを疑い遺伝子解析を行ったことにより，BS/EOSと最終診断された．金澤らはわが国でEOSと診断された10例のNOD2遺伝子検索を行い，9例でNOD領域に変異をもつことを明らかにした．これらの症例の遺伝子変異は全部で7種見つかっており，それらをHEK（ヒト胎児腎）293細胞に導入した結果，6種において正常NOD2と比べNF（核内因子）-kBの基礎活性が上昇していたと報告している8,13）．国外からも同様な報告があり14），EOSとNOD2遺伝子変異の関連はわが国に限らないことが示された．また，金澤らの報告と国外での報告をまとめた結果，EOSとBSのいずれにおいても80％前後の症例においてNOD2遺伝子変異をもつことが明らかになるとともに，BS/EOSタイプのNOD2遺伝子変異は患者以外には見つかっておらず，変異のあるものは皆発症していることから，変異の存在は病気の発症に必須かつ十分なものであるといえることがわかった13）．Finkらは長期観察ができたBS/EOSの6症例を検討し，4例が失明，3例が成長障害，1例が腎不全に至っており，BS/EOSは臨床的には予後不良な疾患であると述べている5）．今回の症例では長期の経過にもかかわらず，成長障害はなく関節・眼症状ともにステロイド薬と免疫抑制薬の治療により比較的良好な経過をたどっていた．しかしながら投薬量を減量するたびに炎症の再燃をきたしており，減量・中止が困難な状況であった．また，免疫抑制薬とステロイド薬を内服中にもかかわらずぶどう膜炎を発症したこと，これまでの報告からBS/EOSは重症のぶどう膜炎発作を起こした場合，視力予後が大変不良であること5）などから，12年後（19歳時）に関節変形・眼合併症の予防としてインフリキシマブ投与が開始された．インフリキシマブについては近年小児のぶどう膜炎についても良好な経過が報告されており15,16），このなかには少数ながらBS/EOSも含まれている．しかし有効性が報告されている一方で，抗TNF（腫瘍壊死因子）a薬（インフリキシマブ，エタネルセプト）を使用した30例中15例（50％）に有害事象を認め，エタネルセプト使用の2例，インフリキシマブ使用の7例（うち1例が菌血症にて死亡）で感染症が発症したとの報告もあり17），全身的な合併症に十分注意して使用していく必要があると思われる．7歳時に関節炎で発症，JIAとして治療を行っていたが，17歳時にサルコイドーシス様のぶどう膜炎症状を呈したため，遺伝子解析を行いBS/EOSと判明した1例を経験した．眼病変の出現がBS/EOSを鑑別するきっかけともなりうるため，今回の症例のように発症初期に眼病変を認めないJIA症例においても注意深い経過観察を行うとともに，本疾患を疑った場合には積極的に遺伝子解析を検討する必要があると思われた．文献1）McGovernJP,MerrittDH：Sarcoidosisinchildren.AdvPediatr8：97-135,19562）HetheringtonSV：Sarcoidosisinchildren.AmJDisChild136：13-15,19823）ClarkSK：Sarcoidosisinchildren.PediatrDermatol4：291-299,19874）金澤伸雄：若年発症サルコイドーシス．玉置邦彦総編集，最新皮膚科学大系2006-2007，p205-209，中山書店，20065）FinkCW,CimazR：Earlyonsetsarcoidosis：notabenigndisease.JRheumatol24：174-177,19976）BlauEB：Familialgranulomatousarthritis,iritisandrash.JPediatr107：689-693,19857）Miceli-RichardC,LesageS,RybojadMetal：CADR15mutationsinBlausyndrome.NatGenet29：19-20,20018）KanazawaN,OkafujiI,KambeNetal：Early-onsetsar-coidosisandCARD15mutationswithconstitutivenuclearfactor-kBactivation：commongeneticetiologywithBlausyndrome.Blood105：1195-1197,20059）岡藤郁夫，西小森隆太：若年性サルコイドーシスの臨床像と遺伝子解析．小児科48：45-51,200710）MillerJJ：Early-onset“sarcoidosis”and“familialgranu-lomatousarthritis（arteritis）”：thesamedisease.JPediatr109：387,198611）金澤伸雄：Blau症候群の分子病態．炎症と免疫16：158-163,200812）KurokawaT,KikuchiT,OhtaKetal：Ocularmanifesta-tionsinBlausyndromeassociatedwithaCARD15/Nod2mutation.Ophthalmology110：2040-2044,200313）金澤伸雄：若年発症サルコイドーシスとNOD2遺伝子変異．日小皮会誌25：47-51,200614）RoseCD,DoyleTM,Mcllvain-SimpsonGetal：Blausyn-dromemutationofCARD15/NOD2insporadicearlyonsetgranulomatousarthritis.JReumatol32：373-375,200515）ArdoinSP,KredichD,RabinovichEetal：Iniximabtotreatchronicnoninfectiousuveitisinchildren：retrospec-tivecaseserieswithlong-termfollow-up.AmJOphthal-mol144：844-849,200716）MilmanN,AndersenCB,HansenAetal：FavourableeectofTNF-ainhibitor（iniximab）onBlausyndromeinmonozygotictwinswithadenovoCARD15mutation.APMIS114：912-919,200617）deOliveiraSK,deAlmeidaRG,FonsecaARetal：Indica-tionsandadverseeventswiththeuseofanti-TNFalphaagentsinpediatricrheumatology：experienceofasinglecenter.ActaReumatolPort32：139-150,2007