———————————————————————-Page10910-1810/06/\100/頁/JCLSプローチがあるといわれている6).まず,第一は,“Waituntilcertainty”アプローチで,不確かな場合,すべての人に積極的に治療を開始する方法であり,アメリカや日本で行われている.第二は,“statistic”アプローチで,統計上予後が悪いこれらの子どもを救命すると,限られた医療資源が無駄になる可能性があるので,在胎25週,600g未満は救命しないなどとする方法で,おもに北欧で行われている.第三は,“individualized”アプローチで,生存可能な場合,個別に治療を開始し,予後の見通しが悪い場合,できるだけ早く治療を中止する方法で,イギリスで行われている.北欧やイギリスのROP発症率や治療率7~9)が,わが国やアメリカのそれと比べて明らかに低いのは,未熟な症例の生存率がまったく異なることが影響している可能性がある.現在,アメリカと日本では,在胎22週以上の症例に対し積極的に救命を行っており,特に在胎26週未満の未熟な症例に発症するような重症ROPに直面しているといえる.ROPの発症率に関する報告は数多くみられるが,上記の理由により,本稿ではアメリカで行われた多施設研究の結果を中心に解説する.II未熟児網膜症の活動期病期分類ROPの治療適応を理解する際には,まずROPに特異的に用いられる用語を理解する必要がある.ROPの病期分類にはわが国独自の厚生省新臨床経過分類10)(いわゆる厚生省新分類)と国際分類11,12)がある.どちらも相はじめに未熟児網膜症(retinopathyofprematurity:ROP)は,おもに出生体重1,500g未満の極低出生体重児に発症する血管増殖性疾患である.周産期医療の進歩に伴って,在胎28週未満の超早産児の救命率が上昇し,血管成長が不良で重症なROPが増えている1).アメリカで治療適応とされてきたthresholdROPは,もはや至適治療時期ではなく,より早期に治療を開始することで予後が改善されることが明らかとなり,治療適応が変更された2).また,未熟児網膜症の病期分類である国際分類も改変され3),より重症な症例に対する対応が求められている.I新生児医療の進歩と成育限界1990年代には,呼吸管理の進歩と人工肺サーファクタント補充療法,出生前ステロイド投与療法などによって,おもに呼吸窮迫症候群による死亡が大幅に減少した.わが国における超低出生体重児(出生体重1,000g未満)の救命率は次第に上昇し,出生体重500~1,000g未満の死亡率は1985年の32.9%から,1990年には19.3%,2000年には10.5%にまで低下している4).成育限界thresholdofviabilityとは胎外で正常に成長することのできる限界をさすが,成育限界を決定するためは,その国における医学的観点,社会的・経済的観点,法律的観点,倫理的観点からの検討が必要となる5).きわめて未熟な児に対する医療行為については3つのア(25)??*MiinaHiraoka:都立墨東病院周産期センター新生児科〔別刷請求先〕平岡美依奈:〒130-8575東京都墨田区江東橋4-23-15都立墨東病院周産期センター新生児科特集●小児眼科の新しい考え方あたらしい眼科23(1):25~31,2006最近の未熟児網膜症発症状況と光凝固治療の動向????????????????????????????????????????????????????????????????????????????平岡美依奈*———————————————————————-Page2??あたらしい眼科Vol.23,No.1,2006(26)互に書き換えが可能だが,近年の治療適応を理解するために国際分類について示す.国際分類Stage1は境界線demarcationlineで,網膜の有血管帯とそれより周辺の無血管帯を分ける白色の線で,網膜面上に存在する.Stage2は境界線が厚みと高さを増し,ピンク色になったものでridgeとよばれ,ときに小さく孤立性の新生血管の発芽(tuft)を数個伴うことがある.Stage3は網膜上に線維血管性増殖がみられる.Stage4は部分的網膜?離で,中心窩を含まない状態がStage4A,中心窩を含む状態がStage4Bである.Stage5は全網膜?離である.病変の位置はZoneで表す.ZoneⅠ(最も内側のZone)は視神経乳頭を中心とし,乳頭と黄斑部の距離の2倍を半径として描いた円である.ZoneⅡは乳頭を中心とし,鼻側の鋸状縁までを半径として描いた円からZoneⅠを除いた部分であり,ZoneⅢは残りの耳側周辺部の三日月状の部分である.Zoneは,網膜血管が最も伸展していない部分で判定する.増殖組織の範囲は時計の時刻で表し,1時間=30?の範囲を示す.Plusdiseaseは,後極部の静脈怒張と動脈蛇行が2象限以上みられる場合に,病期に続いて記載する.IICRYO-ROPstudyわが国では,1968年に永田らがROPに対するキセノン光凝固による治療効果13)を,1972年に山下が冷凍凝固による治療効果を発表14)して以来,網膜凝固治療が定着した.アメリカでも活動期における治療の必要性と効果に関心が高まり,1986年から1987年にかけて全米23施設における多施設での無作為化比較試験(multi-centertrialofcryotherapyforretinopathyofprema-turity:CRYO-ROP)が行われた15).これは,限界域網膜症thresholdROPに達した症例の片眼を冷凍凝固で治療,もう片眼を無治療で経過観察し,予後を比較するというものであった.ThresholdROPとは,ZoneⅠまたはZoneⅡに,線維血管性増殖組織の範囲が連続なら5時間(150?),不連続なら8時間(240?)以上みられ,plusdiseaseを伴う状態を指す.多施設研究の結果,thresholdROPに達した症例のうち,無治療では43%が予後不良(後極部の網膜?離,黄斑を含む網膜襞,または後部水晶体組織)となったが,冷凍凝固施行眼では21.8%と,約半分に減らすことが明らかとなった.これは,ROPに対する網膜凝固治療のエビデンスとなった歴史的に最も重要な研究であり,その後の報告によってROP活動期および瘢痕期のさまざまな問題が明らかにされた.CRYO-ROPにおけるROP発症率は,出生体重1,251g未満で65.8%,1,000g未満では81.6%であった.このうち,出生体重750g未満での発症率は90.0%,750~999gでは78.2%,1,000~1,250gでは46.9%であり,在胎週数27週以下での発症率は83.4%,28~31週では55.3%,32週以上では29.5%と,出生体重が小さいほど,在胎週数が短いほどROPの発症率は高いことが明らかとなった16).■用語解説■ZoneⅠ:未熟児網膜症国際分類で,病変の位置を表すのに用いられる.視神経乳頭を中心とし,乳頭と黄斑部の距離の2倍を半径として描いた円.ZoneⅡ:乳頭を中心とし,鼻側の鋸状縁までを半径として描いた円からZoneⅠを除いた部分.ZoneⅢ:ZoneⅠ・Ⅱを除いた,残りの耳側周辺部の三日月状の部分.Plusdisease:後極部の静脈怒張と動脈蛇行が2象限以上みられる状態.ThresholdROP:限界域網膜症.ZoneⅠまたはZoneⅡに,線維血管性増殖組織の範囲が連続なら5時間(150?),不連続なら8時間(240?)以上みられ,plusdiseaseを伴う状態.以前,未熟児網膜症の治療適応とされていた所見.PrethresholdROP:前限界域網膜症.ZoneⅠのすべてのROP,またはZoneⅡのstage2ROPwithplusdisease,またはZoneⅡ,stage3ROPwithoutplusdiseaseまたはZoneⅡ,stage3ROPwithplusdis-ease(線維血管性増殖組織の範囲は連続5時間未満あるいは合計8時間未満)のいずれかの状態.Type1ROP:現在の治療適応.ZoneⅠ,anystageROPwithplusdisease,またはZoneⅠ,stage3ROPwithoutplusdisease,またはZoneⅡ,stage2or3ROPwithplusdisease.Type2ROP:ZoneⅠ,stage1or2ROPwithoutplusdisease,またはZoneⅡ,stage3ROPwithoutplusdiseaseでは,引き続き経過観察を行う.———————————————————————-Page3(27)あたらしい眼科Vol.23,No.1,2006??IIIPrethresholdROPCRYO-ROPでは,放置すれば約50%が失明すると予想される状態で冷凍凝固が行われた.この重症度をthresholdROPという言葉で表し,最近までROPの標準的な治療適応とされてきた.しかし,特にZoneⅠの治療成績が非常に不良であったため,この治療適応とされる時期より早期に治療を開始し,予後が改善されたとする報告がみられるようになった17).早期治療を行うことは,自然治癒する可能性のある症例を治療する機会が増えるのではないかという懸念があり,まず,その前段階である前限界域網膜症prethresh-oldROPについて詳細な検討が行われた18).Prethresh-oldROPとは,ZoneⅠのすべてのROP,またはZoneⅡのstage2ROPwithplusdisease,またはZoneⅡ,stage3ROPwithoutplusdisease,またはZoneⅡ,stage3ROPwithplusdisease(線維血管性増殖組織の範囲は連続5時間未満あるいは合計8時間未満)のいずれかの状態である.CRYO-ROPにおいて,prethresholdROPとなったが無治療で経過観察された613眼について,眼底予後に影響する因子を検討した.多変量解析の結果,3カ月後に予後不良(黄斑を含む網膜襞,黄斑を含む網膜?離,全網膜?離など)と診断されることと有意に関連していたのは,非黒人種であること,ZoneⅠに発症していること,発症からprethresholdROPまでの期間が早いこと,plusdiseaseがあること,stage3であることであった.IVEarlytreatmentforROPrandomizedtrial(ETROP)2000年から2002年に出生した出生体重1,251g未満の症例を対象として,全米26施設での無作為化比較試験(Earlytreatmentforretinopathyofprematurityrandomizedtrial:ETROP)が行われた2).リスクモデルに基づきhigh-riskと判定された症例を,両眼がpre-thresholdROPの場合,片眼は48時間以内に早期治療,もう片眼はthresholdROPでの従来治療に無作為に振り分けた.片眼性の場合は,早期治療あるいは従来治療に振り分けた.修正9カ月時に形態的予後不良(黄斑を含む網膜襞,黄斑を含む網膜?離,水晶体後部組織,vitrectomyあるいはbucklingを施行されたもの)と判定されたものは,従来治療の15.6%から早期治療の9.1%へと有意に減少した.国際分類の各病期と予後不良率を表1に示す.最も予後が悪く,かつ早期治療の効果が高かったのはZoneⅠ,stage3であり,従来治療では55.6%が,早期治療では29.6%が予後不良となった.ついで,ZoneⅠ,stage1or2withplusdiseaseとZoneⅡ,stage2withplusdiseaseでは,それぞれ22.2%,20.6%が予後不良となった.逆に,ZoneⅡ,stage3withoutplusdiseaseでは,表1High-RiskPrethresholdRetinopathyofPrematurityにおける国際分類病期と修正9カ月時眼底予後国際分類病期早期治療眼(Unfavorable%)従来治療眼(Unfavorable%)ZoneⅠ,stage3withorwithoutplusdiseaseZoneⅠ,stage1or2withplusdiseaseZoneⅠ,stage1or2withoutplusdiseaseZoneⅡ,stage3withplusdiseaseZoneⅡ,stage3withoutplusdiseaseZoneⅡ,stage2withplusdisease27眼(29.6%)9眼(22.2%)75眼(2.7%)108眼(7.4%)3眼(0)34眼(20.6%)27眼(55.6%)9眼(22.2%)75眼(9.3%)109眼(11.0%)3眼(0)34眼(20.6%)PrethresholdROP:ZoneⅠ,anystageROP;ZoneⅡ,stage2ROPwithplusdisease;ZoneⅡ,stage3ROPwithoutplusdisease;orZoneⅡ,stage3ROPwithplusdiseasebutfewerthan5contiguousor8cumulativeclockhours.Plusdisease:後極部網膜血管の拡張蛇行が2象限以上.Unfavorable:黄斑を含む網膜襞,黄斑を含む網膜?離,水晶体後部組織,またはvitrectomyやbuck-lingを受けたもの.(文献2より改変して引用)———————————————————————-Page4??あたらしい眼科Vol.23,No.1,2006(28)従来治療,早期治療とも予後不良と判定されたものはなかった.この結果から,治療適応は変更され,Type1ROP(ZoneⅠ,anystageROPwithplusdisease,またはZoneⅠ,stage3ROPwithoutplusdisease,またはZoneⅡ,stage2or3withplusdisease)に対しては治療を行い,Type2ROP(ZoneⅠ,stage1or2withoutplusdisease,またはZoneⅡ,stage3withoutplusdisease)では引き続き経過観察を行い,Type1ROPかthresholdROPに進行したら治療を行うこととした.治療適応を図に示す.図1は,ZoneⅠ,stage3ROPwithplusdisease(Type1ROP)である.鼻側中心に線維血管性増殖組織がみられ,出血を伴っている.後極部の拡張蛇行は全周にみられ,進行が非常に早く,重症であった.レーザー治療を1,035shots行い,瘢痕期1度で治癒した.図2は,ZoneⅠ,stage3ROPwithoutplusdisease(Type1ROP)である.耳側の境界線は黄斑のごく近傍まで彎入している.境界線の後極側に線維血管性増殖組織がみられ,静脈は拡張しているが,動脈の蛇行はない.図3に同一症例のレーザー治療直後の写真を示す.治療後,耳側の線維血管性増殖組織に牽引性変化がみられたため,さらに追加凝固を行い(合計で661shots),瘢痕期1度で治癒した.図4は,ZoneⅡ,stage3ROPwithplusdisease(Type1ROP)である.鼻側と耳側の境界線の後極側に線維血管性増殖組織がみられ,拡張蛇行は特に耳側で強い.図5に同一症例の治療直後の写真を示す.治療は1回のみ(459shots)で,瘢痕期1度で治癒した.図6は,ZoneⅡ,stage3ROPwithoutplusdisease(Type2ROP)である.耳側に連続2時間の線維血管性増殖組織がみられたが,後極部の拡張蛇行はないため経過を観察したところ,増殖組織は徐々に硝子体混濁となって消失した.図1在胎23週の症例修正31週2日の右眼.ZoneⅠ,stage3withplusdisease.図2在胎22週の症例修正32週3日の右眼.ZoneⅠ,stage3withoutplusdisease.図3図2と同一症例修正31週2日にレーザー治療を施行(0.3sec,300mW,580shots)し,瘢痕期1度で治癒.———————————————————————-Page5(29)あたらしい眼科Vol.23,No.1,2006??V最近の未熟児網膜症発症率ETROPでは,出生体重1,251g未満の症例におけるROP発症率は68.0%であり,CRYO-ROPの65.8%とほぼ変化していない.出生体重750g未満での発症率は92.7%(CRYO-ROPでは90.0%),750~999gでは75.8%(78.2%),1,000~1,250gでは43.7%(46.9%)であり,在胎週数27週以下での発症率は89.0%(CRYO-ROPでは83.4%),28~31週では51.7%(55.3%),32週以上では14.2%(29.5%)であった.しかし,ZoneⅠの症例の占める割合は,CRYO-ROPでの2.0%からETROPでは9.1%へ,prethresholdROPの割合も27.1%から36.9%へと増加しており,全体の発症率は変化していないが,重症な症例が増加していることを報告している1).2002年に行った東京都多施設研究19)では,出生体重1,000g未満の症例におけるROP発症率は86.1%であり,ETROPでの発症率(82.5%)とほぼ同様の結果であった.各在胎週数別のROP発症率,治療率を表2に示す.在胎27週以下の症例では発症率は90%以上であるが,在胎22週の1例を除外すると,治療率は約50%表2在胎週数別未熟児網膜症発症率・治療率在胎週数症例数発症例発症率(%)治療例治療率(%)重症瘢痕例22週23週24週25週26週27週28週29週30週以上1711251916199151710241815177610010090.996.094.793.889.577.840.01361413723110042.954.556.068.443.810.533.36.7000312000計12210586.15041.06(文献19より改変して引用)図5図4と同一症例修正33週3日にレーザー治療を施行(0.3sec,360mW,459shots)し,瘢痕期1度で治癒.図4在胎22週の症例修正33週3日の右眼.ZoneⅡ,stage3withplusdisease.図6在胎26週の症例修正40週2日の右眼.ZoneⅡ,stage3withoutplusdisease.耳側の増殖組織は自然に消失し,瘢痕期1度で治癒.———————————————————————-Page6??あたらしい眼科Vol.23,No.1,2006(30)で,在胎23~24週の症例でさえも自然治癒する症例が約半数存在することがわかる.VI国際分類の改定わが国独自の病期分類は1974年に厚生省研究班報告として発表されたが,その時点ですでに,通常の臨床経過と異なり,非常に速い経過で網膜?離へと至る予後不良の型が存在することを明らかにし,これをⅡ型と分類した20).未熟児網膜症国際分類は1984年に発表11)され,1987年に網膜?離に関する記述が一部改正された12)が,Ⅱ型に相当する病型は分類として取り入れられなかった.しかし,近年,ZoneⅠやZoneⅡの後極部側に発症し,非常に進行の速いROPが増加しており,国際分類の再評価が行われた.2005年に発表された国際分類のおもな改正点3)は,(1)特に体重の小さな症例にみられる重篤なROPをaggressiveposteriorROP(AP-ROP)と定義した.(2)正常な後極部血管と,著しい拡張蛇行との中間レベルの拡張蛇行をpre-plusdiseaseと定義した.(3)ZoneⅠの範囲を明確にし,25Dまたは28Dのレンズを用いた視野で,片方を乳頭の鼻側の端に合わせたときの耳側の端までと定義した.AggressiveposteriorROPの特徴をあげると,(1)後極部に発症し,多くはZoneⅠにみられるが,ZoneⅡの後極部側でも発症することがある.(2)後極部の血管の拡張蛇行(plusdisease)が顕著で,全方向にみられ,血管の変化は非常に速い.網膜内で血管のシャントが形成されるが,これは有血管帯と無血管帯の境界のみでなく,その他の部位にも起こることがある.出血もみられる.(3)有血管帯と無血管帯の境界は明瞭ではなく,新生血管のネットワークは平坦なために見逃しやすい.特徴的なのは円周方向に走行する血管がみられることである.(4)古典的なstage1からstage2,stage3という進行をたどらず,治療をしなければ速やかにstage5に至る.これらはわが国でいうⅡ型の概念の再認識に他ならない.このような症例では,plusdiseaseが顕著になる前に治療を開始するのが理想的であるが,発症直後は網膜血管の狭細化が著明であり,その後数日で拡張蛇行が出現するため,初期の診断はむずかしい.特に未熟な症例では,日を空けずに眼底検査を行うことが望ましい.おわりに現在の日本では,生物学的,医学的観点からの成育限界をおおよそ400~500g,22~23週としている.新生児医療レベルとしては世界最高水準となっているが,それに対応して重篤なROPも増えつつある.治療を必要とする症例には,適切な時期に治療を行うことができるよう細心の注意が必要である.文献1)EarlyTreatmentforRetinopathyofPrematurityCoopera-tiveGroup:Theincidenceandcourseofretinopathyofprematurity:?ndingsfromtheearlytreatmentforreti-nopathyofprematuritystudy.??????????116:15-23,20052)EarlyTreatmentforRetinopathyofPrematurityCoopera-tiveGroup:Revisedindicationsforthetreatmentofreti-nopathyofprematurity:resultsoftheearlytreatmentforretinopathyofprematurityrandomizedtrial.???????????????121:1684-1696,20033)AnInternationalCommitteefortheClassi?cationofReti-nopathyofPrematurity:Theinternationalclassi?cationofretinopathyofprematurityrevisited.???????????????123:991-999,20054)堀内勁,猪谷泰史,大野勉ほか:わが国の主要施設におけるハイリスク新生児医療の現状(2001年1月)と新生児期死亡率(2000年1~12月).日本小児科学会新生児委員会新生児医療調査小委員会.日児誌106:603-613,20025)仁志田博司:胎児はいつから人とみなされるか.出生をめぐるバイオエシックス周産期の臨床にみる「母と子のいのち」,p75-94,メジカルビュー社,19996)KinlawK:Thechangingnatureofneonatalethicsinpractice.??????????????23:417-428,19967)CosteloeK,HennessyE,GibsonATetal:TheEPICurestudy:outcomestodischargefromhospitalforinfantsbornatthethresholdofviability.??????????106:659-671,20008)LarssonE,Carle-PetreliusB,CernerudGetal:IncidenceofROPintwoconsecutiveSwedishpopulationbasedstudies.???????????????86:1122-1126,20029)MarkestadT,KaaresenPI,RonnestadAetal:Earlydeath,morbidity,andneedoftreatmentamongextremelyprematureinfants.??????????115:1289-1298,200510)植村恭夫,馬嶋昭生,永田誠ほか:未熟児網膜症の分類(厚生省未熟児網膜症診断基準,昭和49年度報告)の再検討について.眼紀34:1940-1944,1983———————————————————————-Page7(31)あたらしい眼科Vol.23,No.1,2006??11)TheCommitteefortheClassi?cationofRetinopathyofPrematurity:Aninternationalclassi?cationofretinopathyofprematurity.???????????????102:1130-1134,198412)TheInternationalCommitteefortheClassi?cationoftheLateStagesofRetinopathyofPrematurity:Aninterna-tionalclassi?cationofretinopathyofprematurity.II.Theclassi?cationofretinaldetachment.????????????????105:906-912,198713)永田誠,小林裕,福田潤ほか:未熟児網膜症の光凝固による治療.臨眼26:419-427,196814)山下由紀子:未熟児網膜症の検索(Ⅲ)未熟児網膜症の冷凍療法について.臨眼26:385-393,197215)CryotherapyforRetinopathyofPrematurityCooperativeGroup:Multicentertrialofcryotherapyforretinopathyofprematurity.Preliminaryresults.???????????????106:471-479,198816)PalmerEA,FlynnJT,HardyRJetal:Incidenceandearlycourseofretinopathyofprematurity.?????????????98:1628-1640,199117)VanderJF,HandaJ,McNamaraJAetal:Earlytreat-mentofposteriorretinopathyofprematurity:acontrolledtrial.?????????????104:1731-1736,199718)HardyRJ,PalmerEA,DobsonVetal:Riskanalysisofprethresholdretinopathyofprematurity.???????????????121:1697-1701,200319)平岡美依奈,渡辺とよ子,川上義ほか:超低出生体重児における未熟児網膜症:東京都多施設研究.日眼会誌108:600-605,200420)植村恭夫,塚原勇,永田誠ほか:未熟児網膜症の診断および治療に関する研究,厚生省特別研究費補助金昭和49年度報告