《原著》あたらしい眼科29（11）：1573.1578，2012cHeidelbergEdgePerimeter（HEP）の使用経験江浦真理子＊1松本長太＊1橋本茂樹＊1奥山幸子＊1高田園子＊1小池英子＊2野本裕貴＊1七部史＊1萱澤朋康＊1沼田卓也＊1下村嘉一＊1＊1近畿大学医学部眼科学教室＊2近畿大学医学部堺病院眼科ClinicalUsefulnessofHeidelbergEdgePerimeterMarikoEura1）,ChotaMatsumoto1）,ShigekiHashimoto1）,SachikoOkuyama1）,SonokoTakada1）,EikoKoike2）,HirokiNomoto1）,FumiTanabe1）,TomoyasuKayazawa1）,TakuyaNumata1）andYoshikazuShimomura1）1）DepartmentofOphthalmology,KinkiUniversityFacultyofMedicine,2）DepartmentofOphthalmology,SakaiHospitalKinkiUniversityFacultyofMedicine目的：HeidelbergEdgePerimeter（HEP）は錯視輪郭であるFlickerDefinedForm（FDF）視標を用いM-cell系の異常を選択的に捉え，早期の緑内障性視野異常の検出を目的として開発された視野計である．今回，HEPの臨床的有用性について検討した．対象および方法：正常被験者20例20眼，緑内障患者20例20眼（平均年齢47.1±14.7歳）（極早期10眼，早期10眼）を対象に，HEP（FDFASTA-Standard24-2）を用い視野測定を行った．結果：HEPのROC（ReceiverOperatingCharacteristic）曲線下面積は0.73（トータル偏差），0.87（パターン偏差），特異度は30％（トータル偏差），80％（パターン偏差）であった．結論：HEPは早期の緑内障において視野障害を検出できる検査法の一つであることが示唆された．一方，正常値に関しては再検討の必要があると考えられた．Purpose：TheHeidelbergEdgePerimeter（HEP）wasdevelopedtodetectearlyglaucomausingFlickerDefinedForm（FDF）,anewstimulusthatselectivelystimulatesthemagnocellularsystemtogenerateanillusoryedgecontour.WeevaluatedtheclinicalusefulnessofHEP.SubjectsandMethods：Subjectscomprised20eyesof20normalsubjectsand20eyesof20patientswithglaucoma（averageage,47.1±14.7years；10eyeswithpreperimetricglaucomaand10eyeswithearlystageglaucoma）.AllsubjectsunderwentHEPusingtheFDF24-2ASTA-Standardstrategy.Results：Theareaunderthecurve（AUC）inHEPwas0.73usingtotaldeviationand0.87usingpatterndeviation.HEPspecificitywas30％withtotaldeviationand80％withpatterndeviation.Con-clusion：HEPappearstobeausefulmethodfordetectingearlyglaucoma,althoughthenormaldatabaseinHEPmayneedfurthervalidation.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）29（11）：1573.1578,2012〕Keywords：緑内障，視野，HeidelbergEdgePerimeter（HEP），錯視輪郭，FlickerDefinedForm（FDF）．glaucoma,visualfield,HeidelbergEdgePerimeter,illusorycontour,FlickerDefinedForm（FDF）.はじめに緑内障では明度識別視野検査で異常が検出される時期ではすでに多くの神経線維が障害されていることが知られている．Quigleyらは，Goldmann視野計では視野異常の出現までに約50％の，自動視野計では5dBの感度低下の出現までに約20％の網膜神経節細胞の減少が生じていることを報告している1,2）．これらのデータはヒトの視神経の余剰性を示す一方，明度識別視野検査による極早期緑内障検出の限界も示している．網膜神経節細胞は，解剖学的・生理学的特徴によっていくつかのサブタイプに分類される3,4）．Quigleyらは緑内障ではそのサブタイプのなかで特に太い軸策を持つ大型の網膜神経節細胞（K-cell系，M-cell系）が早期に減少することを報告している5）．また，K-cell系，M-cell系は比較的少数で余剰性が少ないため，これらの機能を選択的に検査することで検出能力が上がるとする考え方もある6）．そこで，これらのサブタイプをターゲットとし，通常の視野検査よりも早期に異常を検出しうる機能選択的視野検査法が開発されてきた．〔別刷請求先〕江浦真理子：〒589-8511大阪狭山市大野東377-2近畿大学医学部眼科学教室Reprintrequests：MarikoEura,M.D.,DepartmentofOphthalmology,KinkiUniversityFacultyofMedicine,377-2Ohno-Higashi,Osakasayama-shi589-8511,JAPAN0910-1810/12/\100/頁/JCOPY（123）1573 K-cell系をおもにターゲットとしたShortWavelengthAutomatedPerimetry（SWAP）（CarlZeiss社製），M-cell系をおもにターゲットとしたFrequencyDoublingTechnology（FDT）（CarlZeiss社製）やフリッカー視野（Haag-Streit社製）は，緑内障の早期検出に有用であることが報告されている7.10）．Flanaganらは，緑内障の早期発見を目的に，おもにMcell系をターゲットとした視野計であるHeidelbergEdgePerimeter（HEP）（Heidelberg社製）を開発した（図1）．HEPは，FlickerDefinedForm（FDF）という錯視現象を用いている11）．FDFとは，平均輝度50cd/m2の背景において，背景と直径5°内に，白と黒の相の異なるランダムなドットをおき，白と黒を反転させ，反転速度を上げていくと，15Hz以上ではドット自体は認識されず，円の輪郭つまり“edge”のみが浮かび上がる錯視現象である（図2）．錯視現象については，Livingstoneらが，2つの隣接した輝度の異なった領域を15Hzで反転させると，その領域の境界に輪郭が知覚されると初めて提唱した4）．その後，Rogersらが，刺激視標をランダムな点に変えても同様の錯視現象が生じることを報告しており12），HEPはこの現象を応用し開発された．図1HeidelbergEdgePerimeter（HEP）の外観今回，極早期および早期の緑内障患者を対象に，HEPの臨床的有用性について検討したので報告する．I対象および方法対象は，正常被験者20例20眼（平均年齢36.2±9.7歳）緑内障患者20例20眼（平均年齢57.8±10.0歳），計40例(，)40眼（平均年齢47.1±14.7歳，男性15例，女性25例）である．緑内障の内訳は，正常眼圧緑内障10例10眼，原発開放隅角緑内障（狭義）10例10眼，病期は極早期10例10眼，早期10例10眼（Anderson分類13））である．今回対象とした正常被験者は，眼底に異常を認めず，StandardAutomatedPerimetry（SAP）を少なくとも2回以上測定したことのあるものを採用した．極早期の定義は，眼底に視神経乳頭陥凹拡大，網膜神経線維束欠損，視神経乳頭辺縁部の菲薄化などの緑内障性変化を認めるが，SAPにおいてAnderson基準を満たさないものとした．全例に対し，構造的検査として眼底写真およびCirrusOCT（光干渉断層計）〔RetinalNerveFiberLayer（RNFL）ThicknessAnalysis：OpticDiscCube200×200〕，機能的検査としてSAP（HFASITA-Standard24-2）およびHEP（FDFASTA-Standard24-2）（SoftwareVersion2.1）を施行した．視野検査の信頼性は，SAPおよびHEP両者とも，固視不良が20％未満，偽陽性が15％未満，偽陰性が33％未満のすべてを満たす場合を対象とした．なお，矯正視力が0.8以下，等価球面度数が.6.00D以上の近視眼，中間透光体の混濁があるもの，視神経・網膜疾患の既往のあるものは対象から除外した．また，この研究は近畿大学医学部付属病院倫理委員会で承認され，ヘルシンキ宣言に基づき，全例から書面によるインフォームド・コンセントを得て行われた．今回用いたHEPのASTA-Standard24-2はHFAのSITA-Standard24-2と類似した測定アルゴリズムである．4dBと2dBの2種類で行うbracketing法を用い，正常者の年齢別感度パターンに照らし，被験者の期待される閾値に最も近い輝度を順次提示する最尤法を用いている．SITAが正＋＝図2FlickerDefinedForm（FDF）背景と直径5°内に白と黒の相の異なるランダムなドットを置き，白黒を反転させると，15Hz以上ではドット自体は認識されず，円の輪郭“edge”のみが浮かび上がる．1574あたらしい眼科Vol.29，No.11，2012（124） 常者と緑内障患者の年齢別感度パターンを元に測定しているのに対し，ASTAは正常者の年齢別感度パターンを元に測定している点が異なっている．測定点はHFAと同じ中心24°内の52ポイントを計測する．50cd/m2の背景スクリーンの中に，視角0.33°の大きさのドットが，視角1°内に約3.5個の密度でランダムに配置されている．その中で，検査視標となる直径5°の円内にあるドットと，それ以外の背景のドットは15Hzで白黒が反転する．FDF錯視が成立すると，視標の輪郭が直径5°のリング状に知覚される．視標内のドットの輝度と背景のドットの輝度はそれぞれ0.100cd/m2の範囲で変化し，両者の平均が常に50cd/m2になるように設定されている．たとえば，背景のドットが平均輝度よりも20cd/m2明るいときには，視標内のドットは平均輝度よりも20cd/m2暗く，逆に背景のドットが平均輝度よりも20cd/m2暗いときには視標内のドットは平均輝度よりも20cd/m2明るい．このように，視標内と背景のドットのコントラストを変化させ，FDF錯視で認められるリング状の輪郭が自覚できる最少のコントラストを閾値として用いている．視標の応答基準は，インストラクションマニュアルに従い，点滅する背景の中に，リングのみならず何かグレーの部分が見えたらボタンを押すよう説明した．視標提示時間は400msである．固視監視はビデオカメラ法で行われ，瞬目，固視不良，偽陰性，偽陽性はリアルタイムにサイドのモニターに表示される．今回の視野検査は，2回目以降の検査結果を採用し，検査順序は無作為に選択し，各検査間には十分な休憩を入れた．HEPの緑内障検出能の評価においては，視野検査における測定点52点中のp＜5％の異常点数を用い，ReceiverOperatingCharacteristic（ROC）曲線を作成してROC曲線下面積（areaunderthecurve：AUC）を病期別に算出し，AUC0.5との有意差を統計学的に検討した．つぎに，正常被験者20眼の視野検査結果に対しAnderson基準を適応し，HEPの特異度を算出した．測定結果をもとに，SAPとHEPのmeandeviation（MD），測定時間についても比較検討を行った．II結果HEPのAUCは，極早期と早期を合わせると，トータル偏差において0.73（p＝0.060），パターン偏差において0.87（p＜0.01）であった．病期別にみると，極早期ではトータル偏差で0.72（p＝0.13），パターン偏差で0.85（p＜0.05），早期ではトータル偏差で0.74（p＝0.11），パターン偏差で0.89（p＜0.01）であった．正常被験者20眼におけるHEPの特異度は，トータル偏差では30％と非常に低く，パターン偏差においては80％であった．正常被験者20眼におけるSAPとHEPのMD値を（125）20－2.0－4.0－6.0－8.0－10図3各視野計の正常被験者におけるMD値（平均値±SD）表1緑内障各病期および正常被験者の検査に要した時間（平均値）MD（dB）（n＝20）－0.91±1.16－4.09±2.39SAPHEPSAPHEP正常（n＝20）緑内障（n＝20）極早期（n＝10）早期（n＝10）4分32秒5分18秒5分02秒5分34秒7分51秒10分31秒10分17秒10分44秒図3に示す．SAPのMD値は.0.91±1.16と，SAPに内蔵されている年齢別正常値との差はほとんど認めなかった．それに対し，HEPのMD値は.4.09±2.39であり，HEPに内蔵されている年齢別正常値よりも非常に低く，ばらつきも大きかった．表1に，検査に要した平均時間を示す．HEPの平均測定時間は，正常被験者では7分51秒，緑内障患者においては10分31秒であった．病期別にみると，極早期では10分17秒，早期では10分44秒であった．図4は44歳，女性で，極早期の原発開放隅角緑内障の右眼の検査結果である．眼底写真およびCirrusOCTにおいて下方の視神経線維層欠損（nervefiberlayerdefect：NFLD）を認めた．HEPでは，トータル偏差においてびまん性の視感度の低下を認めた．一方，パターン偏差ではNFLDに一致した，おもに上半視野に限局した視感度の低下を認めた．図5は65歳，女性の正常眼圧緑内障の右眼で，Anderson分類の早期に相当した．眼底写真およびCirrusOCTでは，下方にNFLDを認めた．HEPでは，トータル偏差においてびまん性の視感度の低下を認めたが，パターン偏差では，NFLDに一致した，おもに上半視野の視感度の低下を認めた．III考按HEPは緑内障の早期発見を目的に新しく開発された機能選択的視野検査法であり，網膜神経節細胞のサブタイプの一つであるM-cell系をおもにターゲットとしている．今回，極早期および早期の緑内障患者を対象にHEPを用いて視野あたらしい眼科Vol.29，No.11，20121575 abcdefga：眼底写真b：CirrusOCTc：SAP（グレースケール）d：SAP（トータル偏差）e：HEP（トータル偏差）f：SAP（パターン偏差）g：HEP（パターン偏差）図4症例1（44歳，女性）：原発開放隅角緑内障（狭義）（極早期，右眼）測定を行い，その臨床的有用性について検討した．まず，HEPの緑内障検出能について検討するため，HEPのAUCを算出した．HEPのAUCは病期が進むほど高い値を示し，極早期＋早期，極早期，早期のすべてにおいて，パターン偏差を用いた場合にAUC0.5との有意差を認めた．パターン偏差におけるHEPのAUCは，従来から緑内障の早期検出に有用とされているSWAP，FDT，フリッカー視野の過去の論文におけるAUCと類似した値であった14）．このことから，HEPは極早期および早期緑内障の検出に有用な検査法の一つであると考えられた．一方，トータル偏差におけるAUCは極早期＋早期，極早期，早期のすべてにおいてパターン偏差におけるAUCよりも低く，AUC0.5との有意差も認めなかった．実際の症例においても，トータル偏差ではびまん性の異常として示されるのに対し，パターン偏差にすると限局した視感度の低下として示された．視野検査におけるトータル偏差でのびまん性の異常の原因としては，一般的に，被験者が検査に不慣れであること，疲労現象，白内障などの中間透光体の影響，屈折の影響などがあげられる．今回の検査は，学習効果を考慮して2回目以降の検査結果を採用し，疲労現象を回避するために十分な休憩をとり施行した．白内障などの中間透光体の混濁のある症例や等価球面度数が.6.00D以上の近視眼は除外し，検査時には遠用の屈折矯正レンズを用いた．これにもかかわらず，今回トータル偏差でびまん性の異常が検出されており，HEPに内蔵されている正常値に問題がある可能性が考えられた．正常被験者におけるHEPのMD値は.4.09±2.39と低く，ばらつきも大きいことがわかった．また，HEPの特異度はトータル偏差では30％と非常に低く，パターン偏差では80％であった．このことから，正常被験者においても，トータル偏差でびまん性の異常が検出されることがわかり，HEPに内蔵されている正常値に関してはやはり再考の必要があると考えられた．正常値が低くなった原因として，ドームを持たないタイプの視野計で，レンズ系を覗きながら視野検査を行う場合，若年者では調節の影響でびまん性感度低下が生じやすいという報告があり15），今回の正常被験者は比較的若年者が多かった1576あたらしい眼科Vol.29，No.11，2012（126） abecdfga：眼底写真b：CirrusOCTc：SAP（グレースケール）d：SAP（トータル偏差）e：HEP（トータル偏差）f：SAP（パターン偏差）g：HEP（パターン偏差）図5症例2（65歳，女性）：正常眼圧緑内障（早期，右眼）ことも影響している可能性が考えられる．さらに，視標の応答基準も正常値が低くなった要因の一つであることが推測されたが，今回はFDTで行われているのと同様に16），リングが見えたらではなく，リングは認識されなくても何かが見えたら応答するという形をとっており，こちらのほうがむしろ感度は上がると考えられるため，正常値が低い原因としては考えにくい．HEPの検査に要した平均時間は，正常被験者で7分51秒，緑内障患者で10分31秒であり，ともにSAPよりも長かった．また，極早期では10分17秒，早期では10分44秒であり，病期が進行すると検査時間が長くなった．HEPではSAPと同様，24-2の測定点の配置を用いたため，測定点の配置に関して両者に差はなく，HEPにおいて検査時間が長い原因としては，SAPとHEPの閾値測定アルゴリズムの違いが考えられる．今回HEPで用いた閾値測定アルゴリズムであるFDFASTA-Standardは，SAPのSITA-Standardと類似した閾値測定アルゴリズムであるが，SITAが正常者と緑内障患者の年齢別感度パターンを元に測定しているのに対し，ASTAは正常者の年齢別感度パターンを元に測定している点が異なっている．現在，さらに時間を短縮した新しい閾値測定アルゴリズムが開発され，つぎのバージョンで搭載予定となっている．被験者のHEPに対する印象としては，「他の視野検査と比較し視標の認識がむずかしい」など，検査の難易度が高いことをあげる被験者が多かった．HEPは従来の視野計と異なり，視標のみでなく，背景もフリッカーしコントラストが変化するため，リングが認識しにくくなり，検査の難易度が高くなると考えられる．測定に際しては，実際に提示される視標を用いて，十分な説明と練習が不可欠であると考えられた．今回，HEPの使用経験を経て，HEPは極早期および早期の緑内障の検出に有用な検査法の一つであることがわかった．一方，問題点として，内蔵されている正常値に関して再考の必要がある点，検査時間が長い点などがあげられた．今後，これらの問題を改善することにより，HEPは緑内障の早期診断の補助検査方法の一つとなる可能性があると考えら（127）あたらしい眼科Vol.29，No.11，20121577 れた．文献1）QuigleyHA,AddicksEM,GreenWR：Opticnervedamageinhumanglaucoma.III.Quantitativecorrelationofnervefiberlossandvisualfielddefectinglaucoma,ischemicneuropathy,papilledema,andtoxicneuropathy.ArchOphthalmol100：135-146,19822）QuigleyHA,DunkelbergerGR,GreenWR：Retinalganglioncellatrophycorrelatedwithautomatedperimetryinhumaneyeswithglaucoma.AmJOphthalmol107：453464,19893）LivingstoneMS,HubelDH：Psychophysicalevidenceforseparatechannelsfortheperceptionofform,color,movement,anddepth.JNeurosci7：3416,19874）ShapleyR：Visualsensitivityandparallelretinocorticalchannels.AnnuRevPsychol41：635-658,19905）QuigleyHA,SanchezRM,DunkelbergerGRetal：Chronicglaucomaselectivelydamagelargeopticnervefibers.InvestOphthalmolVisSci28：913-920,19876）JohnsonCA：Selectiveversusnonselectivelossesinglaucoma.JGlaucoma1：S32-34,19947）JohnsonCA,AdamsAJ,CassonEJetal：Progressionofearlyglaucomatousvisualfieldlossasdetectedbyblue-on-yellowandstandardwhite-on-whiteautomatedperimetry.ArchOphthalmol111：651-656,19938）BrusiniP,BusattoP：Frequencydoublingperimetryinglaucomaearlydiagnosis.ActaOphthalmol227：23-24,19989）MedeirosFA,SamplePA,WeinrebRN：Frequencydoublingtechnologyperimetryabnormalitiesaspredictorsofglaucomatousvisualfieldloss.AmJOphthalmol137：863-871,200410）MatsumotoC,TakadaS,OkuyamaSetal：AutomatedflickerperimetryinglaucomausingOctopus311：acomparativestudywiththeHumphreyMatrix.ActaOphthalmolScand（Suppl）84：210-215,200611）QuaidPT,FlanaganJG：Definingthelimitsofflickerdefinedform：effectofstimulussize,eccentricityandnumberofrandomdots.VisionRes45：1075-1084,200412）Rogers-RamachandranDC,RamachandranVS：Psychophysicalevidenceforboundaryandsurfacesystemsinhumanvision.VisionRes38：71-77,199813）AndersonDR,PatellaVM：AutomatedStaticPerimetry,2nded,p121-190,Mosby,StLouis,199914）NomotoH,MatsumotoC,TakadaSetal：DetectabilityofglaucomatouschangesusingSAP,FDT,flickerperimetry,andOCT.JGlaucoma18：165-171,200915）OkuyamaS,MatsumotoC,UyamaKetal：ReappraisalofnormalvaluesofthevisualfieldusingtheOctopus1-2-3.PerimetryUpdate：359-363,1992/199316）McKendrickAM,AndersonAJ,JohnsonCAetal：Appearanceofthefrequencydoublingstimulusinnormalsubjectsandpatientswithglaucoma.InvestOphthalmolVisSci44：1111-1116,2003＊＊＊1578あたらしい眼科Vol.29，No.11，2012（128）