0910-1810/10/\100/頁/JCOPY（103）1115《第20回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科27（8）：1115.1118，2010cはじめに今日の緑内障薬物治療において，強力な眼圧下降を有し，全身的な副作用が少ないプロスタグランジン系眼圧下降薬が治療の中心となっている1）．タフルプロスト点眼液は，わが国において2008年12月に発売されたプロスタノイドFP受容体に対して高い親和性を示す新しいプロスタグランジン系眼圧下降薬である2）．緑内障治療において，眼圧下降が最も重要であることは周知のとおりであるが，眼圧下降が十分であるにもかかわらず，視野障害が進行する症例が存在する．眼圧以外の緑内障性視神経障害進行因子の一つとして眼循環障害が示唆されている．緑内障患者において眼循環が障害されているという報告3,4）や，Ca（カルシウム）拮抗薬であるニルバジピンを投与すると，プラセボ群に比べ，眼循環が有意に改善され，視野のMDスロープが緩やかであったという報告もある5）．タフルプロストは強力な眼圧下降作用6,7）に加え，動物において眼循環を増加させることが報告されている8,9）．しかしながら，緑内障患者における眼血流動態への影響は明らか〔別刷請求先〕石垣純子：〒462-0825名古屋市北区大曽根三丁目15-68眼科三宅病院Reprintrequests：JunkoIshigaki,M.D.,MiyakeEyeHospital,3-15-68Ozone,Kita-ku,Nagoya-city462-0825,JAPANタフルプロスト点眼液の緑内障患者脈絡膜血流への影響の検討石垣純子＊1三宅三平＊1張野正誉＊2三宅謙作＊1＊1眼科三宅病院＊2淀川キリスト教病院EffectofTafluprostonChoroidalBloodFlowinGlaucomaJunkoIshigaki1）,SampeiMiyake1）,SeiyoHarino2）andKensakuMiyake1）1）MiyakeEyeHospital,2）YodogawaChristianHospital目的：原発開放隅角緑内障患者を対象として，タフルプロスト点眼液の眼血流への影響をlaserDopplerflowmetry（LDF）により検討した．対象および方法：新規に緑内障治療開始または4週間以上緑内障治療薬未使用であった原発開放隅角緑内障12例20眼を対象とした．年齢は53.3±15.0歳（平均±標準偏差）であった．タフルプロスト点眼前に，眼圧，血圧，脈拍およびLDFによる黄斑部の脈絡膜血流量を測定した．タフルプロストは1日1回8週間点眼し，点眼前後の眼圧，眼血流，血圧，脈拍および眼灌流圧を比較した．結果：眼圧は点眼前に比べ有意に低下した．点眼前の値を100％とした点眼4週後および8週後の脈絡膜血流量は，117.8±9.7％および123.5±13.3％であり点眼前に比べ有意に増加した．結論：タフルプロスト点眼により緑内障患者において脈絡膜微小循環が増加することが示唆された．Purpose：Weevaluatedtheeffectoftafluprostonocularbloodflowinglaucomapatients,usinglaserDopplerflowmetry（LDF）.SubjectsandMethods：Recruitedforthisstudywere20eyesof12primaryopen-angleglaucomapatientsbeingnewlytreatedorhavingbeenuntreatedformorethan4weeks.Agewas53.3±15.0years（mean±SEM）.Beforetafluprostinstillation,wemeasuredintraocularpressure（IOP）,brachialarterybloodpressureandpulserate.Wealsomeasuredchoroidalmicrocirculationinthefovea,usingLDF.Tafluprostwasinstilledoncedailyfor8weeks.WecomparedIOP,ocularbloodflow,brachialarterybloodpressure,pulserateandocularperfusionpressurebeforeandaftertafluprosttreatment.Results：TreatmentwithtafluprostresultedinasignificantdecreaseinIOP.Choroidalbloodflownormalizedtobaselineshowedsignificantincreaseat4and8weeksaftertreatment（117.8±9.7％and123.5±13.3％,respectively）.Conclusion：Tafluprostmayincreasechoroidalmicrocirculationinglaucoma.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）27（8）：1115.1118,2010〕Keywords：タフルプロスト，緑内障，眼血流，脈絡膜，laserDopplerflowmetry（LDF）．tafluprost,glaucoma,ocularbloodflow,choroid,laserDopplerflowmetry（LDF）.1116あたらしい眼科Vol.27，No.8，2010（104）となっていない．今回筆者らは，緑内障患者を対象として，タフルプロスト点眼前後の中心窩脈絡膜微小循環をlaserDopplerflowmetry（LDF）を用いて検討した．I対象および方法対象は新規に緑内障治療開始，もしくは4週間以上緑内障治療薬未使用であった原発開放隅角緑内障（広義）12例20眼（男性5例10眼，女性7例10眼）である．症例の内訳は，原発開放隅角緑内障（狭義）1例2眼，正常眼圧緑内障11例18眼であった．年齢は53.3±15.0歳（平均±標準偏差）（37～77歳），等価球面度数は.3.9±3.4D（.9.75～＋0.25D）であった．喫煙者，眼血流測定が不可能な症例（眼振，固視不良，散瞳不良，高度白内障など），研究開始前6カ月以内に内眼手術，レーザー手術の既往があるもの，研究期間中に血流動態に影響を与える薬剤（降圧薬，利尿薬，抗血小板凝集薬，高脂血症治療薬，血栓溶解剤，心疾患治療薬，動脈硬化治療薬，糖尿病治療薬，末梢循環改善薬など）の追加，変更，中止が必要な症例は除外した．本研究は，医療法人湘山会眼科三宅病院倫理審査委員会の承認を受け，事前に自由意志に基づく文書による同意を得たうえで実施した．検査初日（点眼前）に，眼圧（Goldmann圧平眼圧計），上腕動脈血圧（自動血圧計），脈拍および眼血流を測定した．点眼前，点眼4週後および8週後の検査は午前のほぼ同時刻に実施した．点眼4週後および8週後の各検査は，点眼2～5時間後であった．眼圧測定および眼血流測定は研究期間中を通じ同一検者が実施した．タフルプロスト点眼液（タプロスR点眼液0.0015％，参天製薬，大阪）は1日1回朝点眼した．眼血流はLDF（OculixSarl,Arbaz,Switzerland）にて測定した．LDFはレーザー光を組織に照射し，組織中を移動する赤血球にあたってランダムに反射してきた光を解析することで毛細血管の相対的組織血流量を測定できる機械であり，その測定の原理，方法は既報のごとくである10,11）．0.5％トロピカミド/0.5％フェニレフリン点眼液（ミドリンPR点眼液0.4％，参天製薬，大阪）を用いて散瞳させ，LDFにて670nm，40μWのダイオードレーザーを中心窩150μmの範囲に照射した．組織中を流れる赤血球にあたって反射したレーザー光を光電子倍増管で感知し，血流解析装置を通して得た中心窩脈絡膜毛細血管板のFlow（血流量），Velocity（平均血流速度）およびVolume（組織中を移動する赤血球数）をコンピュータに連続的に記録した．なお，これらのパラメータの間には，Flow＝constant（比例定数）×Velocity×Volumeの関係があることが報告されている12）．血流測定中の固視はLDFが組み込まれた眼底カメラにて確認し，各パラメータは3回測定分の平均値を採用した．点眼前後の眼圧，収縮期血圧，拡張期血圧，眼灌流圧（2/3平均血圧.眼圧），脈拍，血流パラメータについて，反復測定一元配置分散分析（repeatedANOVA）およびDunnett多重比較検定にて検討した．平均血圧は拡張期血圧＋1/3（収縮期血圧.拡張期血圧）にて算出した．危険率5％未満を統計学的有意とした．なお，LDFの血流パラメータは相対値であるため，各症例について点眼前の値を100％とした点眼4週後および8週後の変化量を算出した．II結果本測定法における中心窩脈絡膜Flow，VelocityおよびVolumeの変動係数は，それぞれ7.3％，8.9％および12.5％であった．点眼前の値を100％とした点眼4週後および8週後の中心窩脈絡膜Flowは，117.8±9.7％および123.5±13.3％であり点眼前に比し有意に増加した（p＜0.001）（図1，表1）．点眼前の値を100％とした点眼4週後および8週後のVelocityは105.6±10.5％および105.6±14.1％であり，点眼前値と比較し有意な変化はなかった（表1）．点眼前の値を100％とした点眼4週後および8週後のVolumeは118.1±27.1％および119.4±20.8％と点眼前に比し有意な増加を認めた（p＜0.05,p＜0.05）（表1）．眼圧は点眼前，点眼4週後および8週後はそれぞれ，16.5±1.9mmHg，14.5±2.1mmHgおよび14.1±2.8mmHgであり，投与前に比べ有意な眼圧下降が認められた（p＜0.01）表1タフルプロスト点眼による中心窩脈絡膜Flow，Velocity，Volumeの推移4週8週Flow（％）117.8±9.7＊＊＊123.5±13.3＊＊＊Velocity（％）105.6±10.5105.6±14.1Volume（％）118.1±27.1＊119.4±20.8＊点眼前の値を100％とした点眼4週後および8週後の中心窩脈絡膜Flow，Velocity，Volumeを算出した．平均±標準偏差．＊p＜0.05,＊＊＊p＜0.001．901001101201301400週4週8週Flow（眼血流量）（%）＊＊＊＊＊＊図1タフルプロスト点眼による中心窩脈絡膜Flow（血流量）の推移点眼前の値を100％とした点眼4週後および8週後のFlowは点眼前に比べ有意に増加した（p＜0.001）．平均±標準偏差．＊＊＊p＜0.001．（105）あたらしい眼科Vol.27，No.8，20101117（図2）．点眼4週後および8週後の点眼前からの眼圧変化値はそれぞれ1.9±2.0mmHgおよび2.2±2.3mmHg，眼圧変化率はそれぞれ11.1±11.6％および13.5±13.7％であった．収縮期血圧，拡張期血圧および脈拍は点眼前後で有意な変化はなかった．眼灌流圧は，点眼前，点眼4週後および8週後はそれぞれ，43.6±7.5mmHg，45.9±7.1mmHgおよび45.8±7.2mmHgであり，点眼前に比べ有意な変化はなかった（表2）．III考察本研究においてタフルプロストの点眼により，4週後および8週後において有意なFlowおよびVolumeの増加が認められた．Velocityについては，有意な変化を認めなかった．本研究では，LDFを用い，中心窩の脈絡膜微小循環を検討した．LDFは測定面積が直径150μmと小さいため，固視が最も良好な中心窩での測定を実施した．中心窩には網膜血管がないため，網膜循環の影響を回避してその下の脈絡膜循環を測定できることがわかっている13）．緑内障の本質が進行性の視神経障害であることを考えれば，緑内障に関わる眼循環測定の対象として，視神経，視神経乳頭およびその周辺組織が最も重要であると考えられるが，脈絡膜循環においても緑内障患者で障害されているという報告がある14,15）ことから，緑内障患者において脈絡膜微小循環の改善を示唆した本研究は臨床的に意義があると考える．プロスタグランジン系眼圧下降薬の緑内障患者への眼血流への影響については，眼循環が改善した16,17），あるいは不変であった18,19）との報告があり意見の一致はみていない．またLDFでプロスタグランジン系眼圧下降薬の眼血流への影響を評価したものはない．タフルプロスト点眼が眼循環に及ぼす影響については，動物実験による報告がある．Izumiら8）は，ネコにおいて，タフルプロスト点眼後明らかな網膜循環の増加があったと報告している．石田9）は，有色家兎において乳頭微小循環はタフルプロスト点眼28日後，点眼前に比べ明らかに増加したことを報告している．今回の検討結果は，これら過去の報告を支持するものと考えられる．プロスタグランジン系眼圧下降薬が眼循環を増加させる機序については，不明な点も多いものの，プロスタグランジンF2aやラタノプロストがウサギおとがい下静脈を弛緩させる20）という報告や，ラタノプロストがウサギ毛様体動脈を弛緩させるとの報告がある21）．また，タフルプロストは容量依存性カルシウムチャネルを通した細胞外カルシウム流入を阻害することにより，ウサギ毛様体動脈平滑筋を弛緩させるとの報告がある22）．脈絡膜微小循環について検討した本研究では，FlowおよびVolumeはタフルプロスト点眼前に比べ120％程度顕著に増加したのに対し，Velocityの増加量は105％程度とわずかであった．一方，網膜主幹動脈について検討したIzumiら8）はタフルプロスト点眼後，FlowおよびVelocityは有意に増加し，Diameterには影響がなかったと報告している．以上のことから，タフルプロストの眼血流への作用として，脈絡膜微小循環においては血管を拡張して血流量を増加させ（速度には影響なし），太い血管である網膜主幹動脈においては血流速度を上昇させる（血管径には影響なし）可能性が考えられる．また，全身循環パラメータに顕著な変化が認められないことから，タフルプロストによる眼血流増加は全身血圧の影響を受けたものではないと考えられる．眼血流が増加する機序としては，薬剤の血管拡張作用のほか，眼圧低下による眼灌流圧上昇のための血流量増加があげられる．前者は薬剤の直接作用，後者は間接作用と考えられる．タフルプロスト点眼後，眼灌流圧への作用はないことから，眼血管系への直接作用により眼血流増加を示したものと考えられた．タフルプロストの点眼により，4週後から有意な眼圧下降を示した．4週後および8週後の眼圧下降率はそれぞれ11.1±11.6％，13.5±13.7％であり，桑山らの報告27.6±9.6％7）と比較して低い．一因として，点眼前の平均眼圧が，桑山らの報告が23.8±2.3mmHgであったのに対し，本研究では16.5±1.9mmHgと低値であることが考えられる．対象患者について，桑山らの報告が原発開放隅角緑内障（狭義）または高眼圧症であったのに対し，本研究では対象20眼中，原表2タフルプロスト点眼前後の収縮期血圧，拡張期血圧，脈拍，眼灌流圧の推移0週4週8週収縮期血圧（mmHg）120.3±12.3120.3±15.0120.1±13.9拡張期血圧（mmHg）74.1±11.774.0±12.772.6±12.9脈拍（回/分）65.3±5.666.0±7.865.3±6.2眼灌流圧（mmHg）43.6±7.545.9±7.145.8±7.2収縮期血圧，拡張期血圧，脈拍および眼灌流圧いずれも点眼前後で有意な変化はなかった．1012141618200週4週8週眼圧（mmHg）＊＊＊＊＊図2タフルプロスト点眼による眼圧推移タフルプロストの点眼4週後および8週後において点眼前値からの有意な眼圧下降を示した．平均±標準偏差．＊＊p＜0.01，＊＊＊p＜0.001．1118あたらしい眼科Vol.27，No.8，2010（106）発開放隅角緑内障（狭義）2眼，正常眼圧緑内障18眼であった．また本研究の眼圧は，点眼2.5時間後に測定したが，同じプロスタグランジン系眼圧下降薬のラタノプロストの眼圧が最低値（ピーク時眼圧）となるのは点眼8時間後であり23），タフルプロストも同時間帯にピーク時眼圧が得られると考えられることから，眼圧測定時間が変われば，さらなる眼圧下降が得られる可能性はある．今回の検討結果から，タフルプロスト点眼により緑内障患者において眼圧下降とともに脈絡膜微小循環が増加することが示唆された．基剤の関与の有無および測定部位別の詳細な検討を含め，今後多数例を対象とした長期的な検討が必要である．なお，本研究において，筆者らは，タフルプロスト点眼液の製造販売会社などとの間に利害関係はないことを明記する．文献1）相良健：緑内障の治療・薬物治療．あたらしい眼科25（臨増）：142-144,20082）TakagiY,NakajimaT,ShimazakiAetal：PharmacologicalcharacteristicsofAFP-168（tafluprost）,anewprostanoidFPreceptoragonist,asanocularhypotensivedrug.ExpEyeRes78：767-776,20043）FlammerJ,OrgulS,CostaVPetal：Theimpactofocularbloodflowinglaucoma.ProgRetinEyeRes21：359-393,20024）遠藤要子，伊藤典彦，榮木尚子ほか：正常眼圧緑内障の傍網膜中心窩毛細血管血流速度．あたらしい眼科25：865-867,20085）KosekiN,AraieM,TomidokoroAetal：Aplacebo-controlled3-yearstudyofacalciumblockeronvisualfieldandocularcirculationinglaucomawithlow-normalpressure.Ophthalmology115：2049-2057,20086）NakajimaT,MatsugiT,GotoWetal：NewfluoroprostaglandinF（2alpha）derivativeswithprostanoidFP-receptoragonisticactivityaspotentocular-hypotensiveagents.BiolPharmBull26：1691-1695,20037）桑山泰明，米虫節夫：0.0015％DE-085（タフルプロスト）の原発開放隅角緑内障または高眼圧症を対象とした0.005％ラタノプロストとの第III相検証的試験．あたらしい眼科25：1595-1602,20088）IzumiN,NagaokaT,SatoEetal：Short-termeffectsoftopicaltafluprostonretinalbloodflowincats.JOculPharmacolTher24：521-526,20089）石田成弘：プロスタグランジン関連薬─基礎─．眼薬理22：27-30,200810）北西久仁子，張野正誉：LaserDopplerFlowmetry.NEWMOOK眼科7，眼循環（吉田晃敏編），p60-64，金原出版，200411）RivaCE,CranstounSD,GrunwaldJEetal：Choroidalbloodflowinthefovealregionofthehumanocularfundus.InvestOphthalmolVisSci35：4273-4281,199412）RivaCE：BasicprinciplesoflaserDopplerflowmetryandapplicationtotheocularcirculation.IntOphthalmol23：183-189,200113）吉田晃敏，長岡泰司：Flowmeter─視神経・脈絡膜─．NEWMOOK眼科7，眼循環（吉田晃敏編），p74-77，金原出版，200414）DuijmHF,vandenBergTJ,GreveEL：Choroidalhaemodynamicsinglaucoma.BrJOphthalmol81：735-742,199715）YamazakiS,InoueY,YoshikawaK：Peripapillaryfluoresceinangiographicfindingsinprimaryopenangleglaucoma.BrJOphthalmol80：812-817,199616）GherghelD,HoskingSL,CunliffeIAetal：First-linetherapywithlatanoprost0.005％resultsinimprovedocularcirculationinnewlydiagnosedprimaryopen-angleglaucomapatients：aprospective,6-month,open-labelstudy.Eye（Lond）22：363-369,200817）AlagozG,GurelK,BayerAetal：Acomparativestudyofbimatoprostandtravoprost：effectonintraocularpressureandocularcirculationinnewlydiagnosedglaucomapatients.Ophthalmologica222：88-95,200818）KozOG,OzsoyA,YarangumeliAetal：Comparisonoftheeffectsoftravoprost,latanoprostandbimatoprostonocularcirculation：a6-monthclinicaltrial.ActaOphthalmolScand85：838-843,200719）ZeitzO,MatthiessenET,ReussJetal：Effectsofglaucomadrugsonocularhemodynamicsinnormaltensionglaucoma：arandomizedtrialcomparingbimatoprostandlatanoprostwithdorzolamide.BMCOphthalmol5：6,200520）AstinM,StjernschantzJ：MechanismofprostaglandinE2-,F2alpha-andlatanoprostacid-inducedrelaxationofsubmentalveins.EurJPharmacol340：195-201,199721）IshikawaH,YoshitomiT,MashimoKetal：Pharmacologicaleffectsoflatanoprost,prostaglandinE2,andF2alphaonisolatedrabbitciliaryartery.GraefesArchClinExpOphthalmol240：120-125,200222）DongY,WatabeH,SuGetal：Relaxingeffectandmechanismoftafluprostonisolatedrabbitci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