あたらしい眼科

《原著》あたらしい眼科36（11）：1441.1445，2019cLaserinsituKeratomileusis（LASIK）の術前および術中保菌に関する検討小島美帆＊1稗田牧＊1脇舛耕一＊2山村陽＊2山崎俊秀＊2木下茂＊3外園千恵＊1＊1京都府立医科大学眼科学教室＊2バプテスト眼科クリニック＊3京都府立医科大学感覚器未来医療学CContaminationofConjunctivalSacandCornealInterfaceunderCornealFlapbeforeandduringLaser-assistedinsituKeratomileusis（LASIK）CMihoKojima1）,OsamuHieda1）,KoichiWakimasu2）,KiyoshiYamamura2）,ToshihideYamasaki2）,ShigeruKinoshita3）CandChieSotozono1）1）DepartmentofOphthalmology,KyotoPrefecturalUniversityofMedicine,2）BaptistEyeClinic,3）DepartmentofFrontierMedicalScienceandTechnologyforOphthalmology,KyotoPrefecturalUniversityofMedicineC目的：LASIK手術時の角膜フラップ下の病原体および感染対策について考察した．方法：2013年3.8月にバプテスト眼科クリニックでCLASIKの適応と判断したC10例C10眼を対象に，術前（抗菌薬点眼投与前後）の結膜.および術中の角膜フラップ下の細菌培養検査を施行した．術中はレーザー照射，洗浄後再度フラップを開けて検体を採取し，増菌培養を含む好気性，嫌気性培養を行った．結果：術前の細菌培養陽性率は抗菌薬投与前がC40％，投与後がC50％，術中の角膜フラップ下ではC30％であった．10例中C3例からCPropionibacteriumacnes（P.acnes），1例からCStaphylococ-cusepidermidisが検出された．結論：角膜フラップ下の培養では結膜.保菌と同じCP.acnesがもっとも多く検出された．術前後で別系統の抗菌薬を用いることで最適な感染対策を実施できることが示唆された．CPurpose：ToCinvestigateCcontaminationCofCtheCcornealCbedCunderCtheC.apCduringClaser-assistedCinCsituCker-atomileusis（LASIK）andCevaluateCtheCe.cacyCofCcurrentCtreatmentsCforCinfection.CMethods：ThisCstudyCinvolvedC10eyesof10patientswhounderwentLASIKattheBaptistEyeClinic,Kyoto,JapanfromMarchtoAugust2013.Cultureswereobtainedfromtheconjunctival-sacpriortosurgeryandthecornealbedunderthe.apduringsur-gery.CAfterClaserCablationCandCwashingCofCtheCcornealC.ap,CtheC.apCwasConce-againCopenedCandCaCsampleCwasCobtained.CTheCcollectedCsamplesCwereCinoculatedCinCaerobicCandCanaerobicCculture.CResults：TheCratesCofCpositiveCculturesCfromCtheCconjunctival-sacCbeforeCandCafterCantibacterialCeye-dropCadministrationCwas40％Cand50％,Crespectively,Cand30％CatCtheCtimeCofCsurgeryCfromCtheCcornealCbedCunderCtheC.ap.CPropionibacteriumCacnesCwasCdetectedinsamplesfromboththecornealbedunderthe.apandtheconjunctivalsac.Conclusion：Our.ndingsshowthattooptimallycontrolLASIK-associatedinfection,di.erenttypesofantibioticsshouldbeusedbeforeandaftersurgery.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）C36（11）：1441.1445,C2019〕Keywords：LASIK，結膜.，角膜フラップ，保菌，感染対策．laserinsitukeratomileusis（LASIK）C,conjunctivalsac,cornealbedunderthe.ap,colonization,infectioncontrol.Cはじめに的な術式である．LASIKはCsurfaceablationと異なり，角CLaserCinCsitukeratomileusis（LASIK）は，エキシマレー膜上皮の.離や除去は行わないため，術後の角膜感染症のリザーによる角膜屈折矯正手術のうち，角膜フラップを作製しスクは比較的低いとされ1），surfaceablationではC0.022）.0.2て角膜実質のみ切除する術式で，現在の屈折矯正手術の標準％3），LASIKではC0.0354）.0.095％5）とされる．また，2017〔別刷請求先〕小島美帆：〒602-0841京都市上京区河原町通広小路上ル梶井町C465京都府立医科大学眼科学教室Reprintrequests：MihoKojima,M.D.,DepartmentofOphthalmology,KyotoPrefecturalUniversityofMedicine,Kajiicho465,Hirokouji-agaru,Kawaramachi-dori,Kamigyou-ku,Kyoto602-0841,JAPANC図1角膜フラップ下からの検体採取手順a：レーザーを照射後，角膜フラップを戻し十分に洗浄．Cb：洗浄後，再度フラップを開けて翻転．Cc：角膜フラップのベッドから検体を採取．年のCSchallhornらの大規模なCretrospectiveCcase-controlstudyでは，レーザー角膜屈折矯正手術後の角膜感染の発症率は，LASIKではC0.0046％，レーザー屈折矯正角膜切除術（photorefractivekeratectomy：PRK）ではC0.013％であり，エンハンスを行った症例ではC0.011％であったと報告された6）．1990年代半ばよりCLASIK術後の角膜感染症が海外で相ついで報告され，近年は手術器具の汚染による感染は減少した．ただ，広域スペクトラムの抗菌薬が効きにくい耐性菌による感染が問題となっている7）．LASIKの術後角膜感染症は，白内障の術後眼内炎と比較してもさらにその頻度は低く，起因菌や発症機序について検討した報告は少ない．2017年に報告された井上らの多施設前向き研究によると，内眼手術である白内障の術後眼内炎の発症頻度はC0.025％と報告されている8）．おもな原因菌はコアグラーゼ陰性ブドウ球菌（coagulase-negativeCstaphylococ-ci：CNS），黄色ブドウ球菌，レンサ球菌，腸球菌，Propi-onibacteriumacnes（P.acnes）などであり，眼内から検出された細菌と同一患者の結膜.もしくは鼻腔より検出された細菌が遺伝学的に同一であることから，術中，術後に結膜.や眼瞼の常在細菌が迷入して発症すると考えられている．白内障手術の術後眼内炎予防を目的に，手術C3日前からの抗菌薬点眼による滅菌化とヨード製剤の消毒による殺菌化が一般的に行われている．その根拠として，手術C3日前からの抗菌薬点眼により，眼瞼縁，結膜.からの細菌がC60％程度減ったことが報告されている9,10）．しかし，LASIKに関して標準化された感染予防法はなく，施設ごとに異なった対策を行っているのが現状である．そこで今回筆者らは，バプテスト眼科クリニック（以下，当院）でCLASIKを受ける患者を対象に，術前の結膜.擦過培養により保菌状態を調べ，さらに術中にフラップ下の角膜ベッドから検体を採取し培養検査を行い，感染対策法について考察した．CI対象および方法対象は，2013年C3.8月に屈折矯正手術目的に当院を受診し，術前検査でCLASIKの適応であると判断したC20歳以上の患者10例10眼（男性5例5眼，女性5例5眼）である．眼手術歴があり，抗菌薬点眼あるいは内服を行っている患者は除外した．なお，本研究はバプテスト眼科クリニック倫理委員会の承認および対象者からの文書による同意を得たうえで施行した．各々の患者について，両眼手術の場合は右眼から，左眼のみの手術の場合は左眼から以下の三つの時点で検体を採取した．三つの時点とは①CLASIK術前検査時（術前抗菌薬点眼を使用する前に右眼の結膜.擦過物を採取），②手術当日朝の術前診察時（すなわち術前抗菌薬点眼開始後に右眼結膜.擦過物を採取），③術中の角膜フラップ下（角膜ベッドを擦って検体を採取）である．フラップ下からの検体採取については，レーザーを照射後にフラップを戻し，十分洗浄したのち（図1a），再度フラップを翻転して（図1b）フラップのベッドから検体を採取し（図1c），その後フラップを戻し，創間に異物がないことを確認しC3分間乾燥させて手術終了とした．採取した検体は移送用培地であるCANAポート微研CRに入れ.4℃で保存後，速やかにC.80℃に凍結した状態で大阪大学微生物研究所に移送し，好気培養検査および嫌気培養検査を施行した．なお，好気培養検査については増菌培養も施行し，検出菌の薬剤感受性検査を施行した．周術期の抗菌薬点眼に関しては，当院では塩酸セフメノキシムを使用している．これは，白内障術前減菌化には一般的にはフルオロキノロン点眼が使用されるが，屈折矯正手術の対象となるC20歳代からC40歳代の患者の結膜.保菌を調べるとCP.acnesが30％強であり13），他の菌と比較して検出率が顕著に高いことから，P.acnesに対する感受性の高いセフェム系抗菌薬を使用している．当院では塩酸セフメノキシム点眼C1日C4回に加えて術後C3日間のセフカペンピボキシル塩酸塩内服を行っており，さらに感染予防として術直前のイソジンによる皮膚消毒と生理食塩水による洗眼を行っている．各症例の性別，年齢，医療従事の有無，①.③における培養検査結果，薬剤感受性を検討した．表1各症例の抗菌薬点眼前後の結膜.および角膜フラップ下からの培養検査結果症例年齢性別結膜.①結膜.②角膜フラップ下C1C36女（.）（.）（.）C2C49女（.）（.）（.）C3C20男CP.acnes（.）CP.acnesC4C20男CCorynebacteriumsp.（.）（.）C5C30男（.）（.）（.）C6C31女（.）CP.acnes,S.sacchalyticus（.）C7C28女CS.epidermidisCP.acnes（.）C8C25男CS.capitisCS.epidermidis,S.capitis,P.acnes（.）C9C43男（.）CP.acnesCP.acnes,S.epidermidisC10C31女（.）CP.acnesCP.acnesC表2フラップ下から検出された菌の薬剤感受性症例検出菌CCFDNCCAMCAZMCTCCEMCMINOCCMXCGFLXCOFLXC3CPropionibacteriumacnesC≦0.06C≦0.06C≦0.06C0.5C0.12C0.12C≦0.06C0.5C1C9CStaphylococcusepidermidisC8C0.12C0.25C2C0.25C0.5C16C0.12C0.5CPropionibacteriumacnesC≦0.06C≦0.06C≦0.06C0.25C≦0.06C≦0.06C≦0.06C0.25C1C10CPropionibacteriumacnesC≦0.06C≦0.06C≦0.06C0.25C≦0.06C≦0.06C≦0.06C0.25C1CFDN：セフジニル，CAM：クラリスロマイシン，AZM：アジスロマイシン，TC：テトラサイクリン，EM：エリスロマイシン，MINO：ミノマイシン，CMX：セフメノキシム，GFLX：ガチフロキサシン，OFLX：オフロキサシンII結果1.対.象.症.例対象となった症例はC10例C10眼であり，その内訳は男性C5例C5眼，女性C5例C5眼である．患者の年齢はC20.49歳（平均C31.3C±9.3歳），年代別では，20歳代がC4例C4眼，30歳代が4例4眼，40歳代が2例2眼であった．また，10例中2例は医療従事者（医師C1例，歯科医師C1例）であった．C2.培養検査結果対象症例の培養検査結果を表1に示す．LASIK術前検査時の結膜.培養は，10例中C4例が陽性であり，内訳はCP.acnes，CorynebacteriumCspecies，StaphylococcusCepidermidis，Staphylococcuscapitisが各C1例ずつであった．手術当日朝の術前診察時の結膜.培養は，10例中C5例が陽性であり，内訳はCP.acnesが5例，Staphylococcusepidermidis，Staphy-lococcuscapitis，Staphylococcussacchalyticus，好気性グラム陽性桿菌が各C1例ずつであった．術中の角膜フラップ下からの培養はC10例中C3例が陽性であり，3例全例からCP.acnesが検出され，1例はCStaphylococcusepidermidisも検出された．角膜フラップベッドから検出された菌の薬剤感受性を表2に示す．今回検出されたCP.acnes3株とCStaphylococcusCepi-dermidis1株はいずれもキノロン系（ガチフロキサシン，オフロキサシン）に対する感受性が良好であり，術後感染を発症した症例はなかった．CIII考按近年のCLASIK術後の感染症の起因菌にはメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（methicillin-resistantCStaphylococcusCaure-us：MRSA）などの多剤耐性菌や真菌の頻度が高いことが指摘されている11,12）．このうちCMRSAは結膜.や皮膚の常在菌であり，アトピー性皮膚炎の患者や医療従事者に多いとされている．稗田らは角膜屈折矯正手術後の重症角膜感染症C4例C6眼について報告し，原因菌はメチシリン感受性黄色ブドウ球菌（methicillin-sensitiveStaphylococcusaureus：MSSA），MRSA，酵母型真菌，ペニシリン耐性肺炎球菌が各C1例であり，4例中C3例が医療従事者であったとしている13）．Kitaza-waらは，屈折矯正手術患者C120例C240眼を対象に鼻腔および結膜.の保菌について検討し，2例（アトピー性皮膚炎患者C1例，医療従事者C1例）の鼻腔前庭からCMRSAが検出されたと報告した14）．MRSAを保菌することが術後角膜感染症の発症に直結する頻度は低いが，菌の量が多い場合やアトピー性皮膚炎やCcompromisedhostなど，hostが免疫抑制環境にある場合は発症のリスクが高くなる可能性があり注意を要する．今回の研究において抗菌薬点眼開始前の結膜.および抗菌薬点眼開始後の結膜.からの培養結果に関して，点眼開始前の結膜.からCP.acnesが検出されたが点眼開始後には検出されなかった症例がC1例存在した．一方，点眼開始前の結膜.からは細菌が検出されず，点眼開始後の結膜.からCP.acnesが検出された症例がC5例存在した．同様の傾向は過去にも報告されており，レボフロキサシンを点眼し洗眼した後に，結膜.からCP.acnesやCStaphylococcusepidermidis，MSSA，Corynebacteriumspp.が検出されたとしている10）．今回の角膜フラップ下からCP.acnesが検出されたC3例はいずれも結膜.培養からもCP.acnesが検出された．このことは検出されたCP.acnesが手術の際に外部から侵入したものではなく，患者自身が有する常在菌を検出した可能性が高いことを示唆する．抗菌点眼薬を術前に行っても，P.acnesがなお検出されるのは内眼手術でも同様であり15），表2に示すように検出されたCP.acnesのセフメノキシムに対する感受性は良好であった．したがってこれは抗菌点眼薬に耐性があるためでなく，抗菌点眼薬が到達しづらいマイボーム腺内に常在しているP.acnesが開瞼器をかけるなどの操作に伴って放出されることも一因として考えられる．一方，術前抗菌点眼薬を使用してもCStaphylococcusCepidermidisが検出される場合，表2のように抗菌点眼薬に対する最小発育阻止濃度（MIC）が高いものがしばしば検出される．これは結膜の常在細菌であるCStaphylococcusepidermidisが抗菌点眼薬に耐性を獲得したと考えられる．Feiziら16）はCLASIK術中の角膜ベッドから培養検査を行い，培養検査が陽性であった症例のうちC87.7％でCStaphylo-coccusepidermidisが検出されたと報告している．ただしFeiziらはレーザー照射後に角膜ベッドから検体を採取しているが，筆者らはレーザーを照射後にフラップを戻し十分洗浄したのち，再度フラップを翻転してフラップのベッドから検体を採取しており，検体採取法が異なる．本検討のように，再洗浄したあとであってもフラップ下の角膜ベッドと結膜.から同じ菌が検出されたということを前向き研究によって示した報告は，調べたかぎりでは国内外ともに見当たらなかった．再洗浄後にフラップを戻してから検体を採取することで，手術終了時にも層間にある一定量の菌が存在することが明らかになった．このことより，術前と術後両方の抗菌薬点眼使用が必要であり，術前と術後を別の系統の抗菌薬を用いることでそれぞれの時期に最適な感染対策を行うことができると考えられる．また近年，白内障手術を含めた内眼手術の際には術中減菌化のためヨード製剤を使用する施設が多くなってきているが，ヨード製剤を使用することで角膜上皮障害をきたす可能性がある．LASIKにおいては角膜上皮障害をきたすことで治療効果に影響が生じるため，当院では術前，術中ともに使用していない．このようなCLASIK特有の問題があるため，開瞼器をかけたときにマイボーム線からアクネ菌が放出されることに加えて，内眼手術の際以上に開瞼器を大きく開くため，放出されるアクネ菌の量は内眼手術よりも多くなり，これがフラップ下に迷入すると推定される．すなわち，ヨード製剤の使用が困難であることからも術前，術後の抗菌点眼薬の使用が内眼手術以上に重要となる．さらに近年，キノロン耐性ブドウ球菌の増加が問題となっており，内眼手術術前の健常な結膜.からキノロン耐性ブドウ球菌を検出したことが報告されている17,18）．しかし，本研究では，LASIKの術前結膜.と術中フラップ下の角膜ベッドからは同じ菌が検出され，検出菌に対するガチフロキサシンのCMICはいずれも既報と比較して同等以下であり耐性菌は検出されなかった．本研究はC10例という少数例ではあるが，術中フラップを戻して洗浄後再度フラップを翻転してフラップのベッドから検体を採取することで興味深い結果が得られた．ただし，角膜フラップ下から検出されたCP.acnesが結膜.から検出されたCP.acnesと同一の菌であったことを示すためには遺伝子検査が必要であるが，今回は行っていないことは本研究の限界である．まとめると，LASIK術中の角膜フラップ下には洗浄後でも細菌が存在するため，広域スペクトラム抗菌薬による感染対策が重要である．ただし，近年キノロン耐性菌が増加しているため，抗菌薬の選択や使用方法には注意を要する．文献1）DonnenfeldED,KimT,HollandEJetal：Managementofinfectiouskeratitisfollowinglaserinsitukeratomileusis.JCataractRefeactSurg31：2008-2011,C20052）WroblewskiKJ,PasternakJF,BowerKSetal：InfectiouskeratitisCafterCphotorefractiveCkeratectomyCinCtheCUnitedCStatesarmyandnavy.Ophthalmology113：520-525,C20063）RojasCV,CLlovetCF,CMartinezCMCetal：InfectiousCkeratitisCinC18651ClaserCsurfaceCablationCprocedures.CJCCataractCRefractSurg37：1822-1831,C20114）LlovetCF,CRojasCV,CInterlandiCECetal：InfectiousCkeratitisCinC204586CLASIKCprocedures.COphthalmologyC117：232-238,C20105）MoshirfarM,WellingJ,FeizVetal：Infectiousandnonin-fectiousCkeratitisCafterClaserCinCsituCkeratomileusis.COccur-rence,management,andvisualoutcomes.JCataractRefractSurg33：474-483,C20076）SchallhornCJM,CSchallhornCSC,CHettingerCKCetal：Infec-tiouskeratitisafterlaservisioncorrection：Incidenceandriskfactors.JCataractRefractSurg43：473-479,C20177）SolomonCR,CDonnenfeldCED,CHollandCEJCetal：MicrobialCkeratitisCtrendsCfollowingCrefractivesurgery：resultsCofCtheCASCRSCinfectiousCkeratitsCsurveyCandCcomparisonsCwithpriorASCRSsurveysofinfectiouskeratitsfollowingkeratorefractiveCprocedures.CJCCataractCRefractCSurgC37：C1343-1350,C20118）InoueT,UnoT,UsuiNetal：Incidenceofendophthalmi-tisCandCtheCperioperativeCpracticesCofCcataractCsurgeryCinJapan：JapaneseCProspectiveCMulticenterCStudyCforCPost-operativeCEndophthalmitisCaf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《原著》あたらしい眼科35（4）：533.537，2018cLASIK術後眼に重症熱傷を生じた1例在田稔章＊1田尻健介＊1吉川大和＊1清水一弘＊1,2池田恒彦＊1＊1大阪医科大学眼科学教室＊2高槻病院眼科CACaseofSevereThermalEyeInjuryafterLASIKSurgeryToshiakiArita1）,KensukeTajiri1）,YamatoYoshikawa1）,KazuhiroShimizu1,2）CandTsunehikoIkeda1）1）DepartmentofOphthalmology,OsakaMedicalCollege,2）DepartmentofOphthalmology,TakatsukiHospital目的：LASIK術後眼に重症熱傷を生じたが，比較的良好な経過をたどった症例を報告する．症例：27歳，男性．2013年C10月に両眼にCLASIK手術を施行され経過良好だった．2014年C7月，左眼に打ち上げ花火が直撃し近医眼科で応急処置を受け，受傷からC3日目に開瞼困難を主訴に当科を受診した．重症の眼瞼熱傷と瞼球癒着を認めた．角膜上皮は全欠損しており，結膜上皮も広範に欠損していた．LASIKフラップに.離は認めなかった．視力はCVS＝20cm手動弁（矯正不能）であった．抗生物質，ステロイドによる治療を開始したが上皮の再生が認められず，受傷からC5日目に羊膜移植術を施行した．術後経過は良好であったが結膜充血が遷延した．受傷からC19カ月後，睫毛乱生，偽翼状片を認めるもののCVS＝0.8（1.0）と視力は良好である．結論：本症例では速やかな羊膜移植術が効果的であったと考える．CPurpose：ToCreportCaCcaseCofCsevereCthermalCinjury,CpostClaser-assistedCinCsituCkeratomileusis（LASIK）sur-gery,CwithCrelativelyCgoodCprognosis.CCase：AC27-year-oldCmaleCwhoChadCundergoneCLASIKCsurgeryCinCOctoberC2013wasinjuredbya.reworkhittinghislefteyeinJuly2014.Hereceived.rst-aidtreatmentatanotherclinic,thenC3CdaysCpost-injuryCvisitedCourChospitalCcomplainingCofCfusedCeyelid.CSevereCeyelidCburnCandCsymblepharonCwereCobserved.CCornealCepitheliumCwasCcompletelyCde.cient,CconjunctivalCepitheliumCwasCextensivelyCde.cient.AlthoughCnoCdislocationCofCcornealC.apCwasCobserved,CvisualCacuity（VA）wasC20Ccm/handCmotion.CConventionalCtreatmentwithantibioticsandsteroidswasinitiated,butprovedine.ective.Two-dayslater,amniotictransplanta-tionwasperformed.Thepostoperativeclinicalcoursewasfavorable,butstrongconjunctivalhyperemiaprolonged.AtC19CmonthsCpostCinjury,CalthoughCpseudopterygiumCandCtrichiasisCwereCobserved,CheChadCaCrelativelyCfavorableVAof0.8（1.0）C.Conclusion：Inthiscase,immediatetreatmentwithamniotictransplantationprovede.ective.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）C35（4）：533.537,C2018〕Keywords：LASIK，熱傷，羊膜移植，花火，外傷．laser-assistedinsitukeratomileusis（LASIK）,thermalburn,amniotictransplantation,.rework,injury.CはじめにLaserCinCsituCkeratomileusis（LASIK）は表層の角膜上皮と実質の一部をフラップ状に切開したのち，角膜実質をレーザー照射する屈折矯正手術である．視力回復の速さ，眼痛がないことなどの利点から，現在，屈折矯正手術の主流となっている1）．LASIKの術後にはフラップに関連する合併症を生ずることがあり，層間の感染症2）やCepithelialCingrowth3），外力によるフラップの.離4）などの報告が散見されるが熱傷を生じた報告は少ない．今回，筆者らはCLASIK術後眼に打ち上げ花火による重症熱傷を生じたが，比較的良好な経過をたどった症例を経験したので報告する．CI症例患者：27歳，男性．主訴：左眼視力低下．既往歴：2013年C10月，両眼にCLASIK手術を施行され良好に経過していた．現病歴：2014年C7月，左眼に打ち上げ花火が直撃し受傷後C4時間に近医眼科を受診した．紹介状によるとこの時点〔別刷請求先〕在田稔章：〒569-8686大阪府高槻市大学町C2-7大阪医科大学眼科学教室Reprintrequests：ToshiakiArita,DepartmentofOphthalmology,OsakaMedicalCollege,2-7Daigaku-machi,Takatsuki,Osaka569-8686,JAPAN図1初診時の外眼部写真眼瞼腫脹および瞼縁は一部白色化しており水疱は明らかではない．睫毛も部分的に脱落している．自力で開瞼は困難であった．図3初診時のフルオレセイン生体染色写真角膜上皮は全欠損している．健常な上皮がほとんど残存していないのでフルオレセイン染色でコントラストが不良であるが，結膜上皮も広範に欠損している．6.8時のフラップの縁が離開しているようにみえるが，その他の部分は滑らかである．で，眼瞼腫脹および結膜浮腫は著明で，眼球運動は下転が困難で開瞼器でようやく角膜下方が確認できる程度であったとのことである．1.5％レボフロキサシン点眼C6回/日，0.1％ベタメタゾン点眼C6回/日およびベタメタゾン内服C2Cmg/日を指示されたが，開瞼不能を主訴に受傷後C3日目に大阪医科大学眼科を受診した．初診時所見：左眼瞼にCII度の熱傷を認め，睫毛の一部は脱落していた（図1）．強固な瞼球癒着があり開瞼不能であったため，開瞼器と硝子棒で瞼球癒着を解離する必要があった．眼球は上転したまま固定されていたが癒着を解離していくと眼球運動が可能となった．結膜に癒着を認めるものも角膜に癒着はなかった．結膜.内には花火の残骸が多量に残存図2初診時の前眼部写真耳側と鼻側に強い瞼球癒着がある．角膜輪部の結膜は白濁しておりCpalisadeofVogtは明らかでない．図4上皮欠損の範囲上皮欠損（★印）は広範囲で結膜上皮は鼻側と耳側の端にわずかに健常結膜上皮（▲印）が残存していた．しており可能な限り除去した．細隙灯顕微鏡所見で結膜上皮は輪部全周を含めて広範に凝固変性していた．角膜は混濁していたがフラップの.離は認めなかった（図2）．PalisadeCofVogtは全周で不明瞭であった．前房出血や虹彩損傷は認めなかった．眼底の詳細な観察は困難だったが超音波CBモードで硝子体混濁や網膜.離は認めなかった．フルオレセイン生体染色所見で角膜上皮は全欠損していた（図3）．結膜上皮も広範に欠損しており，健常な結膜上皮は鼻側と耳側の端にわずかに残存しているのみであった（図4）．フラップはC12時にヒンジがあり，フラップ縁は全体的には滑らかであったが6.8時にかけて離開しているようであった．視力は右眼C1.2（矯正不能），左眼C20cm手動弁（矯正不能），眼圧は右眼C11mmHg，左眼は測定不能であった．治療経過：1.5％レボフロキサシン点眼C1日C6回，0.1％ベタメタゾン点眼C1日C6回，1％アトロピン点眼C1日C2回，プ図5受傷から19カ月後の前眼部写真7時に軽度の偽翼状片がある．結膜充血が遷延している．図6受傷から19カ月後の角膜形状解析5.9時の前面カーブにCsteep化がみられる．レドニゾロン眼軟膏C1日C1回，メチルプレドニゾロン点滴膜を除去したうえで，角膜，露出した強膜，結膜を覆うよう125Cmg/日C×3日の治療を開始したが角膜上皮の再生がみらに羊膜を絨毛膜面が眼球側になるように強膜にC10-0ナイロれなかったため，第C3病日に羊膜移植術（羊膜カバー）を施ン糸で縫着し，余剰の羊膜が周辺部の残存結膜上皮を覆うよ行した．手術では再発，残存していた瞼球癒着を解離したうにして手術終了した．術終了時にリンデロンC2Cmg（0.4％）後，フラップに注意しながら開瞼器を設置した．上方の結膜を結膜下注射しソフトコンタクトレンズは装用しなかった．.内に花火の残骸が多数残存していた．輪部結膜は全周で凝術後はメチルプレドニゾロン点滴C125Cmg/日C×3日の後，固，変性しているようだった．異物および壊死，変性した結プレドニゾロン内服C10Cmg/日を開始した．点眼は術前と変更なく継続した．術後C13日目で羊膜は脱落したが，角膜上皮欠損は治癒していた．比較的強い結膜充血が続いた．プレドニゾロンの内服は漸減しながらC10カ月間内服して終了した．治療C11カ月後に眼圧がC26CmmHgに上昇したため，ベタメタゾン点眼を中止し，0.1％フルオロメトロン点眼C1日2回に変更したところ，結膜充血が増悪し，偽翼状片を生じた．タクロリムス点眼C1日C2回を追加したところ，結膜充血は改善し，偽翼状片の進行は抑制された．術後C19カ月の時点で睫毛乱生，結膜.の短縮を認めるがフルオレセイン生体染色所見で角膜上皮に目立った異常所見は認められない．角膜形状解析で不正乱視を認めるものの，視力は右眼C1.5（矯正不能），左眼C0.6（0.9C×sph＋1.0D（cyl.2.0DCAx135°）である（図5,6）．CII考按角結膜熱傷はもっとも重篤な眼表面外傷の一つである．急性期には熱エネルギーによる直接的な障害を皮膚，粘膜組織へ生じるが，熱エネルギーが大きいとより深部組織へ障害が及ぶ．重篤な症例では眼瞼の発赤，腫脹とともに睫毛の脱落がみられ，結膜は壊死し虚血性となり，充血せず白く浮腫状になる．また，角膜上皮は欠損し角膜実質の浮腫，混濁を生じる．急性期を過ぎると瘢痕化により眼瞼には外反症，内反症，睫毛乱生，角結膜には瞼球癒着や瞼瞼癒着，偽翼状片，輪部疲弊症，角膜瘢痕を生じ機能的，整容的問題を生じる5）．視力予後を左右する要因に輪部疲弊症が重要である．角膜輪部には角膜上皮細胞の幹細胞が存在しているが，化学外傷や熱傷，Stevens-Johnson症候群，眼類天疱瘡などの病的な状態により輪部上皮が破壊されることがある．角膜上皮細胞の幹細胞が失われると，有血管性の結膜上皮に侵食され，通常の角膜移植では治療困難な重篤な視力低下を生じる6）．熱傷や化学外傷では冷却や受傷部位の洗浄により，まず可能な限り受傷原因を取り除くことが重要である．ついで障害の程度を評価したうえで抗生物質による感染予防とステロイドの局所および全身投与を行うが，重症度の高い症例では外科的な治療も選択肢となってくる7）．化学外傷による急性期の角結膜障害の重症度分類には木下分類8）があるが，grade3b以上では輪部疲弊症のリスクが高くなり外科的治療が必要になることが多いとされている．本症例では半周以上の輪部結膜の壊死，全角膜上皮欠損，palisadesCofCVogtの完全消失を認め，2日間の投薬中心の治療で上皮の再生がみられなかったため，治療初期の評価としては木下分類に当てはめるとCgrade4相当と考えられた．急性期の眼表面の熱傷，化学外傷に対する羊膜移植の効果について，Mellerら9,10）は受傷からC2週間後に羊膜移植を行ったC13眼の検討で，軽症から中等症の症例では角膜の再上皮化と消炎を促進し，晩期の瘢痕形成を抑制するものの，重症の症例では結膜の消炎により瞼球癒着は抑制したものの輪部疲弊症を抑制することはできなかったと報告している．この結果は受傷からC6日後に羊膜移植をした化学外傷の検討でも変わらなかったとしている．本症例では受傷からC5日目に羊膜移植が行われたが，輪部疲弊症には至らなかった結果を踏まえると角膜輪部機能が残存していたと推測される．今回，熱傷の急性期重症度の評価に化学外傷の重症度分類である木下分類を参考にしたが，本症例は化学外傷ではないことから輪部結膜の障害は比較的表層に限局しており深層の輪部幹細胞への障害は比較的軽症であったことが予後良好であった一因と考えている．一般的に熱傷は化学外傷に比較して予後は良好とされているが，比較的重症な熱傷に対する化学外傷の評価方法の有用性が検討されうると考える．今回の症例は受傷のC9カ月前に両眼のCLASIK手術を施行されていた．LASIK術後眼では術後数年たってもフラップの.離による合併症が報告されており，堀ら4）はCLASIK術後C7年に外傷によりフラップが再.離した症例を報告している．Schmackら11）はCLASIKの既往のあるアイバンク提供人眼を用いて，フラップの抗張力と角膜切開創部の組織学的所見との関係を検討し，結果，角膜周辺部のフラップ辺縁付近には細胞密度の高い線維性瘢痕が形成されるものの，角膜中央付近の切開創は細胞密度の低い線維性瘢痕が形成されており，眼球ごとに変動はあるが，術後C3.5年を経過していても正常眼に比べてC25.30％程度の抗張力であったと報告している．一方，花火による眼外傷では，熱傷の影響だけでなく，ロケット花火の衝突などによる鈍的眼外傷の側面が知られており，硝子体出血や脈絡膜破裂，水晶体破裂，虹彩離断や網膜裂孔を生じた症例の報告がある12,13）．今回の症例ではフラップの.離や眼内に明らかな障害を認めず，鈍的外傷の側面やフラップへの外力は比較的軽度だったと推測されるが，瞼球癒着の解離や羊膜移植手術中の操作において慎重な操作を必要とした．角膜形状への影響であるが，治療後C19カ月の角膜形状解析でC5.9時の前面カーブにCsteep化が認められるが，初診時のフルオレセイン染色所見でC6.8時のフラップの辺縁にわずかな離開があり，受傷直後にフラップの収縮が生じていた可能性がある．最終的に比較的良好な視力が維持されたが，これは点眼・点滴による集約的な治療に加え，早期に羊膜カバーを施行することで角膜の再上皮化と炎症の鎮静化が促進され，角膜瘢痕化による角膜形状への影響が最小限になったことも一因と考えられた．文献1）MysoreN,KruegerR：Advancesinrefractivesurgery：MayC2013CtoCJuneC2014.CAsiaCPacCJCOphthalmol（Phila）C4：112-120,C20152）NahumY,RussoC,MadiSetal：InterfaceinfectionafterdescemetCstrippingCautomatedCendothelialCkeratoplasty：CoutcomesCofCtherapeuticCkeratoplasty.CCorneaC33：893-898,C20143）GuellJL,VerdaguerP,Mateu-FiguerasGetal：EpithelialingrowthafterLASIK：visualandrefractiveresultsaftercleaningCtheCinterfaceCandCsuturingCtheClenticule.CCorneaC33：1046-1050,C20144）堀好子，戸田郁子，山本亨宏ほか：LaserCinCsituCKer-atomileusis術後の外傷によりフラップずれを生じた症例の治療．日眼会誌112：465-471,C20085）K.l.cCMuftuo.lu.,CAyd.nCAkovaCY,CCetinkayaCA：ClinicalCspectrumCandCtreatmentCapproachesCinCcornealCburns.CTurkJOphthalmolC45：182-187,C20156）TsubotaK,SatakeY,KaidoMetal：Treatmentofsevereocular-surfaceCdisordersCwithCcornealCepithelialCstem-cellCtransplantation.NEnglJMedC340：1697-1703,C19997）近間泰一郎：外傷・熱化学腐食に対する手術適応とタイミング．臨眼60：238-243,C20068）木下茂：眼科救急処置マニュアル，第C1版，p150-155，診断と治療社，19929）MellerCD,CPiresCRT,CMackCRJCetCal：AmnioticCmembraneCtransplantationforacutechemicalorthermalburns.Oph-thalmologyC107：980-989,C200010）WestekemperCH,CFigueiredoCFC,CSiahCWFCetCal：ClinicalCoutcomesCofCamnioticCmembraneCtransplantationCinCtheCmanagementCofCacuteCocularCchemicalCinjury.CBrCJCOph-thalmolC101：103-107,C201511）SchmackI,DawsonDG,McCaryBEetal：Cohesiveten-sileCstrengthCofChumanCLASIKCwoundsCwithChistologic,Cultrastructural,CandCclinicalCcorrelations.CJCRefractCSurgC21：433-445,C200512）WilsonCRS：OcularC.reworksCinjuries.CAmCJCOphthalmolC79：449-451,C197513）河原彩，南政宏，今村裕ほか：歯科用C30CG針による虹彩離断の整復術を施行した花火外傷のC1例．眼科手術C17：271-274,C2004＊＊＊

《原著》あたらしい眼科30（2）：249.253，2013cLASIK術後のドライアイに対するジクアホソルナトリウム点眼液の長期における有効性増田綾美森洋斉子島良平丸山葉子南慶一郎宮田和典宮田眼科病院EfficacyofLong-TermTreatmentwithDiquafosolSodiumforDryEyeDuetoLaserInSituKeratomileusisAyamiMasuda,YosaiMori,RyoheiNejima,YoukoMaruyama,KeiichiroMinamiandKazunoriMiyataMiyataEyeHospital目的：Laserinsitukeratomileusis（LASIK）後の遷延化したドライアイ患者に対する3％ジクアホソルナトリウム点眼液（以下，DQS）の長期効果を検討すること．対象および方法：対象は，LASIK後1年以上ドライアイが遷延し，DQSを追加した9例18眼．検討項目は涙液分泌量，涙液層破壊時間（BUT），点状表層角膜症（SPK），結膜上皮障害（リサミングリーン染色スコア）とし，点眼開始前，開始後1週，1カ月，3カ月，6カ月，9カ月，12カ月で評価した．また，ドライアイの自覚症状14項目を開始前と開始後12カ月で比較した．結果：涙液分泌量は，点眼開始前後で有意な変化を認めなかった．BUTは開始後1カ月から12カ月まで継続して有意に増加し，SPKも開始後1週から12カ月まで継続して有意な改善を認めた．結膜上皮障害は，開始後6カ月から12カ月まで継続して有意に改善した．自覚症状は，11項目のうち3項目が有意に改善していた．結論：DQSは，LASIK術後のドライアイに対して長期にわたり有用であった．Toevaluatetheefficacyoflong-termtreatmentwithdiquafosoltetrasodium3％solutionforchronicdryeyeafterlaserinsitukeratomileusis（LASIK）,weconductedaprospectiveclinicalstudycomprising18eyes（9patients）towhichdiquafosoltetrasodium3％solutionwasadditionallyinstilled.Tearsecretin,tearfilmbreakuptime（BUT）,superficialpunctatekeratitis（SPK）,andconjunctivitissiccawereexaminedbeforeandat1weekand1,3,6,9and12monthsaftertreatment.Aquestionnairesurveyregarding14symptomswasalsoassessedbeforetreatmentandat12monthsafter.Followingdiquafosoltreatment,tearsecretindidnotchange,thoughBUTsignificantlyincreasedafter1,3,6,9and12months.SPKimprovedatallevaluationpoints.Lissaminegreenscoreimprovedafter6,9and12months.Ofthe14itemsonthesymptomsquestionnaire,3improved.Diquafosoltetrasodiumwaslong-termeffectiveinimprovingocularsurfacedisorderanddryeyesymptomsafterLASIK.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）30（2）：249.253,2013〕Keywords：LASIK，ドライアイ，ジクアホソルナトリウム．LASIK,dryeye,diquafosoltetrasodium.はじめにLaserinsitukeratomileusis（LASIK）は，世界で初めて報告されてから20年が経過した．術後長期の安全性が確立されている1）が，半数以上にドライアイを生じることが知られている2,3）．LASIKは，フラップ作製時に角膜知覚神経を切除・切断するため，術後に三叉神経-中間神経-涙腺神経を通じて涙腺に反射性の涙液分泌を促す自己修復システム（Reflexloop-涙腺システム）が十分に機能できない3,4）．通常，LASIK後のドライアイは一過性であり，術後3.6カ月程度で術前レベルまで改善するとされている5.7）．一方で，共焦点顕微鏡の観察では，切断された角膜知覚神経の再生に3年もの期間を要するとの報告もあり8），LASIK後のドライアイが改善せず，遷延する症例も少なくない9）．2010年，ドライアイの治療薬として，3％ジクアホソルナ〔別刷請求先〕増田綾美：〒885-0051都城市蔵原町6-3宮田眼科病院Reprintrequests：AyamiMasuda,M.D.,MiyataEyeHospital,6-3Kurahara-cho,Miyakonojo,Miyazaki885-0051,JAPAN0910-1810/13/\100/頁/JCOPY（115）249トリウム点眼液（以下，DQS）が使用可能となった．従来の人工涙液やヒアルロン酸ナトリウムによる点眼は水分補給や保水を目的とした治療である．一方，DQSは，涙液分泌に加えてムチン分泌も促すことで涙液層を安定化させ，角結膜上皮障害を改善する新しい作用機序の薬剤である．Tauberらの報告によると，ドライアイ患者へのDQS投与群で，涙液分泌量，角結膜染色および自覚症状が，人工涙液投与群に比べ有意に改善したと報告している10）．また，わが国では，ドライアイ患者において，角膜染色スコア，結膜染色スコア，涙液層破壊時間（tearfilmbreakuptime：BUT）がDQSの短期および長期投与で有意な改善が認められたとの報告がある11,12）．しかし，これまでLASIK後のドライアイ患者における有効性についてはまだ評価されていない．今回，1年以上遷延したLASIK後のドライアイ症例にDQSを使用し，その有効性を検討したのでここに報告する．I対象および方法対象は，1999年10月から2009年7月の間に宮田眼科病院でLASIKを受け，術後ドライアイに対して人工涙液および0.1％ヒアルロン酸ナトリウム点眼治療を行い，1年以上経過しても改善が得られなかった9例18眼（全例女性）．年齢は43.6±14.2（平均値±標準偏差）（29.54）歳．LASIK後期間，および人工涙液や0.1％ヒアルロン酸ナトリウムによる点眼加療後期間は3.4±2.7（1.8.11.7）年であった．全例，2006年ドライアイ診断基準を満たしていた13）．宮田眼科病院の倫理委員会の承認のもと，十分説明を行ったうえで，すべての対象患者から同意を得た．人工涙液およびヒアルロン酸ナトリウム点眼はそのまま継続とし，DQS（ジクアスR，参天製薬）点眼を1日6回追加した．検討項目は，涙液分泌量，BUT，点状表層角膜症（superficialpunctuatekeratopathy：SPK），結膜上皮障害である．涙液分泌量は，Schirmer試験第Ⅰ法変法を用いた．BUTは，ストップウォッチにて3回測定し，その平均値を算出した．SPKは，フルオレセインで染色された角膜の面積（area）と密度（density）（各0.3点）の組み合わせで評価するAD分12カ月で比較検討した．各検査項目の統計解析は，点眼開始前を基準とし，涙液分泌量と自覚症状はWilcoxonの符号付順位和検定を行い，BUT，SPKおよび結膜上皮障害の変化はKruskal-Wallis検定を行い，有意差を認めた場合はSteel-Dwass検定で多重比較検定を行った．いずれも有意水準は両側5％とした．II結果涙液分泌量は，点眼開始前6.7±4.7mmが，開始後1カ月，3カ月，9カ月，12カ月で，それぞれ5.9±1.5，6.1±3.0，6.8±4.2，6.2±3.2であり，有意な変化は認められなかった．BUTは，点眼開始前3.1±0.8秒であったが，開始後1週，1カ月，3カ月，6カ月，9カ月，12カ月で，それぞれ4.4±1.5秒，4.9±1.7秒，4.7±1.2秒，4.5±1.3秒，5.9±2.8秒，6.5±3.8秒であり，投与後1カ月から12カ月まで継続して点眼開始前より有意に延長した（開始後1カ月と6カ月はそれぞれp＝0.01，p＝0.03，それ以外の期間はp＜0.01）（図1）．SPKはAD分類のスコア（A＋D）にて，開始前3.6±0.7であったが，開始後1週，1カ月，3カ月，6カ月，9カ月，1210＊＊＊＊＊＊＊＊BUT（秒）864開始前1W1M3M6M9M12M経過期間20図1涙液層破壊時間（BUT）の変化開始前と比較し，開始後1カ月から12カ月まで継続して有意に延長した．＊p＜0.05，＊＊p＜0.01Steel-Dwasstest．5＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊フルオレセイン染色スコア類14）を用い，その合計スコアで評価した（0.6点）．結膜上皮障害はリサミングリーン染色を行い，鼻側，耳側球結膜をそれぞれ3象限に分けて15）（各0.3点），その合計で評価した（0.18点）．評価時期は点眼開始前，開始後1週，1カ月，3カ月，6カ月，9カ月および12カ月とした．さらに，自覚症状である眼の疲れ，乾燥感，眼がゴロゴロショボショボす43210る，眼が重い，痛い，痒い，不快感，かすみ，光がまぶし投与前1W1M3M6M9M12Mい，眼脂，流涙，充血，読書や運転時に症状が悪化する，乾経過期間燥した場所で症状が悪化する，の14項目16,17）についてそれ図2SPK（フルオレセイン染色スコア：AD分類）の変化ぞれ5段階評価（1点：まったくない，3点：時々ある，5開始前と比較し，開始後1週から12カ月まで継続して有意に点：常にある）のアンケートを行った．点眼開始前と開始後軽減した．＊p＜0.05，＊＊p＜0.01Steel-Dwasstest．250あたらしい眼科Vol.30，No.2，2013（116）12カ月でそれぞれ2.6±0.7，2.4±0.8，2.1±0.9，2.1±1.1，1.7±1.0，1.6±1.1であり，投与後1週間から12カ月まで継続して有意な改善を認めた（開始後1週間はp＝0.02，それ以外の期間はp＜0.01）（図2）．その内訳は，開始前A1D2：10眼，A1D2：6眼，A2D3：2眼であったが，開始後12カ月では，A0D0：5眼，A1D1：10眼，A1D2：3眼となった．結膜上皮障害は，開始前4.4±2.5が，開始後1週，1カ月，3カ月，6カ月，9カ月，12カ月でそれぞれ2.9±2.5，2.9±2.7，2.5±2.2，1.7±1.6，1.5±1.9，1.3±1.8であり，点眼開始後6カ月から12カ月まで有意な改善を認めた（開始後6カ月と9カ月はそれぞれp＝0.01，p＝0.02，12カ月はp＜0.01）（図3）．86自覚症状は，14項目のうち，眼が乾いた感じ，眼がショボショボゴロゴロする，眼の不快感の3項目で有意な改善が認められた（各p＜0.05）（図4）．なお，観察期間において，点眼の副作用は認められなかった．III考按今回の検討により，DQSは，人工涙液やヒアルロン酸ナトリウム点眼で改善が得られなかったLASIK後のドライアイ遷延例において，BUTは点眼開始後1カ月から12カ月まで継続して有意な延長を認めた．SPKは開始後1週から12カ月まで継続して，結膜上皮障害は点眼開始後6カ月から12カ月まで継続して有意な改善を認めた．LASIK後のドライアイはBUTの短縮が特徴的であるが，BUTの短縮は眼表面のムチンの発現の低下が要因の一つと考えられる18）．ドライアイ治療に汎用されているヒアルロンリサミングリーン染色スコア経過期間＊＊＊＊酸では，ムチンが障害されたドライアイ患者への効果は不十4分な可能性が指摘されている19）．Yungらは，人工涙液で改2善を認めないLASIK後のドライアイ患者に対し，涙点プラグが有効であるとしている20）．しかし，涙点プラグは挿入時に疼痛を伴ううえ，術後感染や脱落，肉芽形成や涙道内の迷入などの合併症がある21,22）．今回の検討で，DQS投与後で0開始前1W1M3M6M9M12Mは涙液分泌量の増加はみられなかったが，BUTの有意な延図3結膜上皮障害（リサミングリーン染色スコア）の変化開始前と比較し，開始後6カ月から12カ月まで継続して有意に長が認められた．DQSは結膜上皮の杯細胞のP2Y2受容体改善した．＊p＜0.05，＊＊p＜0.01Steel-Dwasstest．に作用し，分泌型ムチンであるMAC5ACの分泌を促進す54図4DQS投与前後での各自覚症状の比較開始前（■）と比較し，開始後12カ月（■）で「眼が乾いた感じ」「眼がゴロゴロ，ショボショボする」，「眼の不快感」の3項目が有意に改善した．＊p＜0.05Wilcoxonsigned-ranktest．(，)眼が疲れる＊＊＊自覚症状のスコア3210乾燥で悪化運転で悪化眼が赤い涙が出る目やにが出る光がまぶしいかすんで見える眼の不快感眼が痒い眼が痛い眼が重いショボショボ眼がゴロゴロ眼が乾いた感じ（117）あたらしい眼科Vol.30，No.2，2013251るとされる23）．今回の検討においても，DQSにより分泌型ムチンが増加することで涙液層が安定化し，BUTが延長したと考えられる．SPKにおいても，DQS投与後で有意な改善を認めた．SPKの投与後12カ月の改善率をみると，A1D2は90％で，A2D2とA2D3では100％であった．内訳は，A1D210眼のうち4眼がA1D1，5眼がA0D0と改善，1眼が不変であった．A2D2では6眼すべてがA1D1となり，A2D3では2眼ともA1D2と改善を認めた．DQSは，SPKの改善は軽度から中等度において特に有効であったが，A2D3のような重度の症例では，A1D2と改善はみられたものの，SPKは中等度残存していた．角膜上皮障害が重度の場合，膜型や分泌型ムチンの発現が著明に低下しているため，DQSでの治療では，涙液層の安定化をはかるには不十分と考えられる．このような重度のSPK症例には点眼治療だけでなく，涙点プラグなどの外科処置を考慮する必要があるかもしれない．今回の検討で，角膜上皮障害は点眼開始後1週，BUTは点眼開始後1カ月，結膜上皮障害は点眼開始後6カ月までに有意に改善し，その効果は12カ月まで持続していた．山口ら12）は，DQS投与後52週にわたり角結膜上皮障害の有意な減少とBUTの有意な延長を認め，その効果は長期投与においても持続することを報告している．本検討においても，投与後1年にわたり角結膜上皮障害とBUTの経時的な改善がみられた．角膜上皮障害とBUTの改善は，点眼治療後早期で認めたが，結膜上皮障害の改善は，点眼開始後6カ月であり，角膜と比較すると改善の遅延がみられた．結膜上皮障害は，従来の点眼や涙点プラグなど，ドライアイ治療において，角膜上皮障害と比較して残存する傾向がある13）．しかし，山口らの報告12）では，角膜上皮障害とBUTだけでなく，結膜上皮障害も点眼開始後1カ月までには有意な改善を認めている．本検討では統計学的有意差は認めなかったが，点眼後1週間から改善傾向であった．今回は18眼の検討であるため，さらに症例数を蓄積することで，より早期から有意な改善がみられる可能性が考えられた．自覚症状において，眼が乾いた感じ，眼がショボショボゴロゴロする，眼の不快感の3項目で改善がみられた．これらは涙液層の安定性や角結膜上皮障害と関連すると考えられる．BUTと自覚症状の合計スコアの相関を検討したところ，BUTが延長するほど，また，角結膜上皮染色スコアが減少するほど自覚症状が改善する傾向がみられた（p＜0.01,それぞれr＝.0.31，0.28，0.25Spearman’scorrelationcoefficient）．DQSによる涙液層の安定化により，ドライアイの悪循環が解消され，BUTの延長と角結膜上皮障害の軽減を促すことで，自覚症状の改善につながったと考えられる．DQSはLASIK後の遷延するドライアイに対し，短期的だけでなく，経時的に改善させる点眼薬であると考えられる．LASIK後にドライアイを認める症例や，術前からドライアイを認める症例では，術後早期からDQSを投与することも有用である可能性が示唆される．文献1）宮井尊史，宮田和典，大鹿哲郎ほか：Wavefront-GuidedLaserInSituKeratomileusisの臨床評価．IOL&RS19：189-193,20052）TodaI,Asano-KatoN,Komai-HoriYetal：Dryeyeafterlaserinsitukeratomileusis.AmJOphthalmol132：1-7,20013）AlbietzJM,LentonLM,McLennanSG：Chronicdryeyeandregressionafterlaserinsitukeratomileusisformyopia.JCataractRefractSurg30：675-684,20044）StevenE,WilsonSE：Laserinsitukeratomileusisinducedneurotrophicepitheliopathy.Ophthalmology108：1082-1087,20015）AmbrosioRJr,TervoT,WilsonSEetal：LASIK-associateddryeyeandneurotrophicepitheliopathy：pathophysiologyandstrategiesforpreventionandtreatment.JRefractSurg24：396-407,20086）NejimaR,MiyataK,TanabeTetal：Cornealbarrierfunction,tearfilmstability,andcornealsensationafterphotorefractivekeratectomyandlaserinsitukeratomileusis.AmJOphthalmol139：64-71,20057）LinnaTU,VesaluomaMH,Perez-SantonjaJJetal：EffectofmyopicLASIKoncornealsensitivityandmorphologyofsubbasalnerves.InvestOphthalmolVisSci41：393397,20008）PatelSV,McLarenJW,KittlesonKMetal：Subbasalnervedensityandcornealsensitivityafterlaserinsitukeratomileusis：femtosecondlaservsmechanicalmicrokeratome.ArchOphthalmol128：1413-1419,20109）KonomiK,ChenLL,TarkoRSetal：PreoperativecharacteristicsandapotentialmechanismofchronicdryeyeafterLASIK.InvestOphthalmolVisSci49：168-174,200810）TauberJ,DavittWF,BokoskyJEetal：Double-masked,placebo-controlledsafetyandefficacytrialofdiquafosoltetrasodium（INS365）ophthalmicsolutionforthetreatmentofdryeye.Cornea23：784-792,200411）三原研一，中村泰介：ドライアイに対するジクアホソルナトリウム点眼液3％の有効性の検討．臨眼66：1191-1194,201212）山口昌彦，坪田一男，大橋裕一ほか：3％ジクアホソルナトリウム点眼液のドライアイを対象としたオープンラベルによる長期投与試験．あたらしい眼科29：527-535,201213）島﨑潤，ドライアイ研究会：2006年ドライアイ診断基準．あたらしい眼科24：181-184,200714）MiyataK,AmanoS,SawaMetal：Anovelgradingmethodforsuperficialpunctatekeratopathymagnitudeanditscorrelationwithcornealepithelialpermeability.ArchOphthalmol121：1537-1539,200315）PerryHD,SolomonR,DonnenfeldEDetal：EvaluationofTopicalCyclosporinefortheTreatmentofDryEyeDisease.ArchOphthalmol126：1046-1050,2008252あたらしい眼科Vol.30，No.2，2013（118）16）SchiffmanRM,ChristiansonMD,JacobsenGetal：ReliabilityandvalidityoftheOcularSurfaceDiseaseIndex.ArchOphthalmol118：615-621,200017）DoughertyBE,NicholsJJ,NicholsKK：RaschanalysisoftheOcularSurfaceDiseaseIndex（OSDI）.InvestOphthalmolVisSci52：8630-8635,201118）CorralesRM,NarayananS,FernandezIetal：Ocularmucingeneexpressionlevelsasbiomarkersforthediagnosisofdryeyesyndrome.InvestOphthalmolVisSci52：8363-8369,201119）ShimmuraS,OnoM,TsubotaKetal：Sodiumhyaluronateeyedropsinthetreatmentofdryeyes.BrJOphthalmol79：1007-1011,199520）YungYH,TodaI,TsubotaKetal：Punctalplugsfortreatmentofpost-LASIKdryeye.JpnJOphthalmol56：208-213,201221）小嶋健太郎，横井則彦，木下茂ほか：重症ドライアイに対する涙点プラグの治療成績．日眼会誌106：360-364,200222）FayetB,AssoulineM,RenardGetal：Siliconepunctalplugextrusionresultingfromspontaneousdissectionofcanalicularmucosa：Aclinicalandhistopathologicreport.Ophthalmology108：405-409,200123）七條優子，坂元明日香，中村雅胤：ジクアホソルナトリウムのウサギ結膜組織からのMUC5AC分泌促進作用．あたらしい眼科28：261-265,2011＊＊＊（119）あたらしい眼科Vol.30，No.2，2013253

0910-1810/11/\100/頁/JCOPY（127）1187《原著》あたらしい眼科28（8）：1187?1190，2011cはじめに代表的な角膜屈折矯正手術であるlaserinsitukeratomileusis（LASIK）は，術後早期から良好な裸眼視力が得られるという利点がある一方で，術後に一過性のドライアイが生じることが知られている1～6）．その症状は術後3～6カ月程度で改善すると報告されている2,4,5）が，遷延，または重症化することもある．この一過性ドライアイに対して，人工涙液およびヒアルロン酸ナトリウム点眼により治療が行われ，改善しない症例には，シリコーン製の涙点プラグが有効な場合もある．しかし，シリコーン製涙点プラグは挿入時に疼痛を伴ううえに，術後，感染7～9）や脱落9,10），肉芽形成10,11），涙道内への迷入9）などの合併症が生じるため，積極的に使用しにくい面がある．アテロコラーゲン涙点プラグ「キープティアR」（高研）は，タイプIコラーゲンから抗原性の高いテロペプタイドの部分を除去したアテロコラーゲンが主成分で，この水溶液は4℃〔別刷請求先〕森洋斉：〒885-0051都城市蔵原町6-3宮田眼科病院Reprintrequests：YosaiMori,M.D.,MiyataEyeHospital,6-3Kurahara-cho,Miyakonojo,Miyazaki885-0051,JAPANLASIK術後のドライアイに対するアテロコラーゲン涙点プラグの効果森洋斉＊1加藤貴保子＊1南慶一郎＊1宮田和典＊1天野史郎＊2＊1宮田眼科病院＊2東京大学大学院医学系外科学専攻感覚運動機能医学講座眼科学EfficacyofAtelocollagenPunctalOcclusionforDryEyeDuetoLaserInSituKeratomileusisYosaiMori1）,KihokoKato1）,KeiichiroMinami1）,KazunoriMiyata1）andShiroAmano2）1）MiyataEyeHospital,2）DepartmentofOphthalmology,UniversityofTokyoGraduateSchoolofMedicine目的：Laserinsitukeratomileusis（LASIK）術後のドライアイに対するアテロコラーゲン涙点プラグの有効性と安全性を検討した．対象および方法：対象は，LASIK術後のドライアイ遷延例に対して，涙点プラグを挿入した16例29眼．評価項目は，涙液層破壊時間（BUT），点状表層角膜症（SPK），角結膜上皮障害（リサミングリーンスコア）とし，挿入前，挿入後1週，4週および8週で評価した．また，挿入前と挿入後8週でドライアイの自覚症状を比較した．結果：BUTは挿入前と比較して，挿入後1週（p＜0.001；Wilcoxonの符号付順位和検定），4週（p＜0.001）および8週（p＜0.01）で有意に延長していた．SPK，リサミングリーンスコアは挿入前と比較して，挿入後1週，4週および8週（すべてp＜0.001）でともに有意に改善していた．ドライアイの自覚症状は，16例中12例（75.0％）で改善していた．結論：アテロコラーゲン涙点プラグによる涙道閉鎖は，LASIK術後のドライアイに対して有用であった．Purpose：Toevaluatetheefficacyofpunctalocclusionwithatelocollagenfordryeyeafterlaserinsitukeratomileusis（LASIK）.SubjectsandMethod：Subjectscomprised29eyesof16patientswhohaddryeyeover6monthsafterLASIKandreceivedatelocollageninjectionintothecanaliculi.Tearbreak-uptime（BUT）,superficialpunctatekeratopathy（SPK）andkeratoconjunctivitissicca（lissaminegreenstainscore）wereexaminedbeforeandat1,4and8weeksaftertreatment.Thepatientswereaskedtoratetheirimprovementofsymptoms,usingselfassessment,beforeandat8weeksaftertreatment.Results：BUTsignificantlyincreasedat1,4and8weeksaftertreatments（p＜0.001,p＜0.001andp＜0.01,respectively；Wilcoxonsigned-rankstest）.SPKandlissaminegreenscorealsoimprovedafter1,4and8weeks（p＜0.001）.Improvementofsymptomswasreportedin12patients（75.0％）.Conclusion：PunctalocclusionwithatellocollagenimprovesocularsurfacedisordersindryeyeafterLASIK.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）28（8）：1187?1190,2011〕Keywords：涙点プラグ，ドライアイ，LASIK，アテロコラーゲン．punctalplug,dryeye,LASIK,atelocollagen.1188あたらしい眼科Vol.28，No.8，2011（128）以下では液状で，体温程度になるとゲル化する．涙液貯留効果の持続期間は数週間から数カ月と限られるが，シリコーン製涙点プラグでみられる重篤な合併症を起こさずに，同様の治療効果を得られると期待されている．濱野らはドライアイ症例69例135眼に対して有効性を検討し，涙液量の増加，角結膜上皮障害の軽減が8週間持続したと報告している12）．また，Miyataらはドライアイ症例で，涙液層破壊時間（breakuptime：BUT）の延長，角結膜上皮障害の軽減，角膜上皮バリア機能の改善を認めたと報告している13）．そこで本研究では，LASIK術後のドライアイが6カ月以上遷延した症例に対してアテロコラーゲン涙点プラグを挿入し，その有効性を検討した．I対象および方法対象は，2002年6月から2008年10月の間に宮田眼科病院でLASIKを受け，術後のドライアイが6カ月経過しても十分な寛解が得られず，アテロコラーゲン涙点プラグを挿入した16例29眼（男性2例4眼，女性14例25眼，平均年齢44.5±14.0歳）．挿入時期は，LASIK後28.8±29.0カ月（6.1～81.9カ月）であった．挿入前のBUTは2.86±1.33秒で，全例2006年のドライアイの診断基準でドライアイ確定例であった．SchirmerI法変法は11.3±9.6mmであった．仰臥位にて，塩酸オキシブプロカイン点眼液（0.4％ベノキシールR点眼液）を点眼し，27ゲージ針でアテロコラーゲン涙点プラグを約150μlずつ上下涙小管に充?した．その後15分間温罨法を行い，確実にゲル化させ涙点を閉塞した．挿入前に行っていた点眼液（人工涙液およびヒアルロン酸ナトリウム）はそのまま継続とした．他覚的検査項目は，BUT，点状表層角膜症（superficialpunctuatekeratopathy：SPK），角結膜上皮障害である．BUTはストップウォッチにて3回測定し，その平均値を用いた．SPKは，フルオレセインの染色状態を染色面積（area），染色密度（density）の組み合わせで評価したMiyataらのAD分類を用い14,15），areaとdensityのスコアの和（6点満点）で評価した．角結膜上皮障害は，リサミングリーン染色を行い，鼻側球結膜，角膜，耳側球結膜の3象限に分けて，各々0～3点の4段階で判定し，合計した点数で評価した（リサミングリーンスコア）16,17）．評価時期は挿入前，挿入1週後，4週後，8週後とした．自覚症状は，ドライアイの自覚症状13項目（眼の疲れ，乾燥感，異物感，眼が重い，痛い，痒い，不快感，かすみ，光がまぶしい，眼脂，眼を開けられない，流涙，充血）9）について，それぞれ5段階（悪化するほど高スコア）で挿入前と挿入後8週に患者へのアンケートを行い，比較した．さらに各症状の改善率〔改善した症例数/全体の症例数×100（％）〕を算出した．また，総合的なドライアイ症状の改善について，「とても良くなった」，「良くなった」，「かわらない」，「悪くなった」の4段階評価でアンケートを行った．各検査項目の統計解析は，挿入前を基準とするWilcoxonの符号付順位和検定を行い，有意水準は両側5％とした．II結果BUTは挿入前2.86±1.33秒であったのが，挿入後1週で4.35±1.65秒（p＜0.001）と有意に改善し，4週で5.50±3.23秒（p＜0.001），8週で4.72±3.14秒（p＜0.01）と，その効果は8週間持続していた（図1）．SPKはAD分類のスコア（A＋D）にて挿入前3.00±0.80であったのが，挿入後1週で1.66±1.11（p＜0.001），4週で1.52±1.21（p＜0.001），8週で1.52±1.21（p＜0.001）となり，挿入後1週で有意に改善し，その効果は8週間持続していた（図2）．角結膜上皮障害はリサミングリーンスコアで挿入前3.41±1.57であったのが，挿入後1週で1.38±1.37（p＜0.001），4週で1.48±1.33（p＜0.001），8週で1.59±1.24（p＜0.001）となり，挿入後1週で有意に改善し，その効果は8週間持続していた（図3）．ドライアイの各自覚症状は，13項目中11項目が挿入前に比べて，挿入後で有意に改善していた（図4）．各症状の改善＊＊＊0123456挿入前1W後1M後2M後＊p＜0.001（Wilcoxonの符号付順位和検定）AreaとDensityのスコアの和図2点状表層角膜症〔areaとdensityのスコアの和（AD分類）〕の変化挿入前と比較して，挿入後1週，1カ月，2カ月において，点状表層角膜症は有意に軽減していた．0246810挿入前1W後1M後2M後＊p＜0.01（Wilcoxonの符号付順位和検定）涙液層破壊時間（秒）＊＊＊図1涙液層破壊時間（BUT）の変化挿入前と比較して，挿入後1週，1カ月，2カ月において，BUTは有意に延長していた．（129）あたらしい眼科Vol.28，No.8，20111189率は，眼の疲れ56.3％，乾燥感75.0％，異物感37.5％，眼が重い37.5％，痛み25.0％，痒み37.5％，不快感43.75％，かすみ37.5％，光がまぶしい43.75％，眼脂37.5％，眼を開けられない31.25％，流涙25.0％，充血50.0％であった．自覚症状の総合的な評価は，16例中12例（75.0％）で「とても良くなった」あるいは「良くなった」であった（図5）．また，16例中4例（25.0％）で「かわらない」という評価であったが，「悪くなった」という評価は1例もなかった．観察期間内に角結膜の炎症，発赤，かゆみなどアテロコラーゲンの抗原性によるアレルギー反応，あるいはコラーゲンに対する過敏症状が1症例2眼に発症した．しかし無処置にて軽快した．ほかに重篤な合併症は認めなかった．III考按今回の検討により，LASIK術後のドライアイ遷延例に対するアテロコラーゲン涙点プラグの挿入は，BUTの延長，SPK，角結膜上皮障害の軽減および自覚症状の改善において有効であり，その効果は8週間持続することが確認された．アテロコラーゲン涙点プラグ挿入により，涙液排出を抑制することで，角膜表面を覆う涙液が増加し，BUTの延長および角結膜上皮障害の改善が促されたと考えられる．自覚症状別では，流涙，眼が重い以外の症状は有意に改善しており，乾燥感の改善率が最も高かった．流涙に関しては，スコア上の改善は認めなかったが，これはドライアイに伴う症状ではなく，涙液の増加による流涙症状が主であり，ドライアイ症状の改善を示唆していると考えられる．LASIK術後のドライアイの病態は，マイクロケラトームやエキシマレーザーにより，角膜知覚神経が切断，切除されることによって生じる角膜知覚低下が関与していると報告されている2,5）．角膜知覚が低下すると，反射性の涙液分泌の低下や瞬目の低下による涙液蒸発の増加を起こし，ドライアイ症状をきたすと考えられている．通常，LASIK術後のドライアイ症状は一過性であることが多いが，今回の対象のようにLASIK術後6カ月以上経ってもドライアイ症状が遷延化することもしばしば経験する．その理由として，角膜知覚の回復遅延が考えられる．これまでの報告では，角膜知覚はLASIK術後3～6カ月で術前レベルまで改善する4,18）としているものがある一方で，術後1年以上経っても術前レベルまで改善しないとしているものもあり19,20），症例によって角膜知覚の回復期間に差が生じる可能性が推測される．角膜知覚の回復遅延の危険因子として，BenitezらはLASIK術前のコンタクトレンズ（CL）装用をあげている21）．長期のCL装用は，角膜への酸素供給の低下をきたし，神経終末が障害されるため，角膜知覚の低下をひき起こす．ゆえにCL装用者は，術前から角膜知覚低下を認めているため，正常レベルまで回復するのに時間を要すると推察される．本研究の対象をレトロスペクティブに調べてみると，LASIK術前のCL装用者が83％と多く，角膜知覚の回復遅延によるドライアイ症状の遷延化の一因となった可能性が示唆される．さらに，本研究では調べていないが，LASIK術前にドライアイがあ543210自覚症状のスコア＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊眼の疲れ乾燥感異物感眼が重い痛い痒い不快感かすみ光がまぶしい眼脂眼を開けられない流涙充血＊p＜0.05（Wilcoxonの符号付順位和検定）図4アテロコラーゲン涙点プラグ挿入前後での各自覚症状の比較流涙，眼が重い以外のすべての自覚症状が有意に改善した．0123456＊p＜0.001（Wilcoxonの符号付順位和検定）挿入前1W後1M後2M後リサミングリーンスコア＊＊＊図3角結膜上皮障害（リサミングリーンスコア）の変化挿入前と比較して，挿入後1週，1カ月，2カ月において，リサミングリーンスコアは有意に軽減していた．：とても良くなった：良くなった：かわらない43.8％31.3％25.0％図5アテロコラーゲン涙点プラグ挿入による改善度の自覚的評価16例中12例（75.0％）が，アテロコラーゲン涙点プラグ挿入後にドライアイの自覚症状が改善したと回答した．また，悪化したと回答した例はなかった．1190あたらしい眼科Vol.28，No.8，2011（130）る症例では，術後の角膜知覚の回復が遅延することが報告されている22）．角膜知覚の回復遅延をきたしやすいと予想される症例では，術後のドライアイ症状が遷延化する可能性が高いため，術後早期からドライアイに対する治療を考慮したほうがよいと考えられる．点眼治療で十分改善が得られないドライアイに対して，アテロコラーゲン涙点プラグによる涙道閉鎖が有効であるとの報告は幾つかある12,13,23）が，いずれも挿入後2カ月までの評価であり，その後の治療効果については検討されていない．アテロコラーゲン水溶液は4℃以下では液体であるが，体温程度になるとゲル化する性質をもっており，涙小管内でゲル化して保持され，涙液排出抑制効果を発揮する．しかしながら，ゲルは時間とともに分解されて，最終的に鼻腔内へ排出されるため，その効果は永続的ではない．ゆえに，通常の涙液減少型のドライアイでは，数カ月ごとにアテロコラーゲン涙点プラグの挿入が必要になることが考えられる．一方，本研究の対象であるLASIK術後のドライアイは，角膜知覚が術前レベルまで回復すれば，症状が改善すると推測される．つまり，角膜知覚が改善するまでの間一時的に，涙液排出抑制効果が持続していればよいため，アテロコラーゲン涙点プラグは良い適応であると考えられる．今回の症例では，アテロコラーゲンの抗原性によるアレルギー反応，あるいはコラーゲンに対する過敏症状が1症例2眼に発症したが，無処置にて軽快した．ほかに重篤な合併症は認めなかった．この結果から，アテロコラーゲン涙点プラグの安全性も確認された．アテロコラーゲン涙点プラグによる涙道閉鎖は，LASIK術後のような一過性のドライアに対して，有効で安全な治療法であることが示唆された．文献1）ArasC,OzdamarA,BahceciogluHetal：Decreasedtearsecretionafterlaserinsitukeratomileusisforhighmyopia.JRefractSurg16：362-364,20002）StevenE,WilsonSE：Laserinsitukeratomileusisinducedneurotrophicepitheliopathy.Ophthalmology108：1082-1087,20013）MelkiSA,AzarDT：LASIKcomplications：Etiology,management,andprevention.SurvOphthalmol46：95-116,20014）TodaI,Asano-KatoN,Komai-HoriYetal：Dryeyeafterlaserinsitukeratomileusis.AmJOphthalmol132：1-7,20015）AmbrosioRJr,WilsonSE：Complicationsoflaserinsitukeratomileusis：etiology,prevention,andtreatment.JRefractSurg17：350-379,20016）SugarA,RapuanoCJ,CulbertsonWWetal：Laserinsitukeratomileusisformyopiaandastigmatism：safetyandefficacy：AreportbytheAmericanAcademyofOphthalmology.Ophthalmology109：175-187,20027）YokoiN,OkadaK,SugitaJetal：Acuteconjunctivitisassociatedwithbiofilmformationonapunctualplug.JpnJOphthalmol44：559-560,20008）SugitaJ,YokoiN,FullwoodNJetal：Thedetectionofbacteriaandbiofilmsinpunctualplugholes.Cornea20：362-365,20019）小嶋健太郎，横井則彦，中村葉ほか：重症ドライアイに対する涙点プラグの治療成績．日眼会誌106：360-364,200210）FayetB,AssoulineM,HanushSetal：Siliconepunctalplugextrusionresultingfromspontaneousdissectionofcanalicularmucosa：Aclinicalandistopathologicreport.Ophthalmology108：405-409,200111）那須直子，横井則彦，西井正和ほか：新しい涙点プラグ（スーパーフレックスプラグR）と従来のプラグの脱落率と合併症の検討．日眼会誌112：601-606,200812）濱野孝，林邦彦，宮田和典ほか：アテロコラーゲンによる涙道閉鎖-涙液減少69例における臨床試験．臨眼58：2289-2294,200413）MiyataK,OtaniS,MiyaiTetal：Atelocollagenpunctalocclusionindryeyepatients.Cornea25：47-50,200514）MiyataK,AmanoS,SawaMetal：Anovelgradingmethodforsuperficialpunctatekeratopathymagnitudeanditscorrelationwithcornealepithelialpermeability.ArchOphthalmol121：1537-1539,200315）宮田和典，澤充，西田輝夫ほか：びまん性表層角膜炎の重症度の分類．臨眼48：183-188,199416）vanBijsterveldOP：Diagnostictestsinsiccasyndrome.ArchOphthalmol82：10-14,196917）味木幸，尾形徹也，小西美奈子ほか：リサミングリーンBによる角結膜上皮障害の観察．眼紀50：536-539,199918）MichaeliA,SlomovicAR,SakhichandKetal：Effectoflaserinsitukeratomileusisontearsecretionandcornealsensitivity.JRefractSurg20：379-383,200419）NejimaR,MiyataK,TanabeTetal：Cornealbarrierfunction,tearfilmstability,andcornealsensationafterphotorefractivekeratectomyandlaserinsitukeratomileusis.AmJOphthalmol139：64-71,200520）BattatL,MacriA,DursunDetal：Effectsoflaserinsitukeratomileusisontearproduction,clearance,andtheocularsurface.Ophthalmology108：1230-1235,200121）BenitezdelCastilloJM,delRioT,IradierTetal：Decreaseintearsecretionandcornealsensitivityafterlaserinsitukeratomileusis.Cornea20：30-32,200122）TodaI,Asano-KatoN,Hori-KomaiYetal：Laser-assistedinsitukeratomileusisforpatientswithdryeye.ArchOphthalmol120：1024-1028,200223）平井香織，内尾英一，安藤展代ほか：新しいドライアイ治療・アテロコラーゲン液状プラグによる涙道閉鎖の治療効果．眼臨紀3：236-239,2010＊＊＊