《原著》あたらしい眼科39（4）：524.528，2022c瞬目異常を主症状とした小児Lid-WiperEpitheliopathyの2症例小林加寿子＊1,2横井則彦＊3外園千恵＊3＊1中日病院眼科＊2名古屋大学大学院医学系研究科眼科学・感覚器障害制御学＊3京都府立医科大学大学院視覚機能再生外科学CTwoCasesofLid-WiperEpitheliopathyinChildrenPresentingAbnormalBlinkingKazukoKobayashi1,2）,NorihikoYokoi3）andChieSotozono3）1）DepartmentofOphthalmology,ChunichiHospital,2）DepartmentofOphthalmology,NagoyaUniversityGraduateSchoolofMedicine,3）DepartmentofOphthalmology,KyotoPrefecturalUniversityofMedicineC瞬目異常を主症状とし，レバミピド懸濁点眼液による治療が奏効した小児Clid-wiperepitheliopathy（LWE）のC2例を報告する．症例C1はC9歳，男児．5カ月前より瞬目異常に対し抗菌薬およびステロイドの点眼にて改善せず京都府立医科大学附属病院眼科に紹介された．左眼にCLWEと角膜上皮障害を認め，レバミピド懸濁点眼液開始後C6週間で治癒した．経過中右眼にも同様の所見を生じたが，同治療によりC2週間で治癒した．症例C2はC9歳，男児．1カ月前より瞬目異常と掻痒感を自覚し，抗アレルギー薬およびステロイドの点眼と抗アレルギー薬の内服にて改善せず紹介された．両眼の結膜炎，LWE，および角膜上皮障害を認め，レバミピド懸濁点眼液およびC0.1％フルオロメトロン点眼液による治療にて，6カ月で治癒した．LWEは小児では瞬目異常が主症状となる場合があることおよび，レバミピド懸濁点眼液がCLWEならびに瞬目異常の治療に有効であることが示唆された．CPurpose：ToCreportCtwoCcasesCoflid-wiperCepitheliopathy（LWE）inCchildrenCwhoCpresentedCwithCabnormalblinking（AB）.CaseReports：Case1involveda9-year-oldmalewithABwhoshowednoimprovementfollowingaC5-monthCtreatmentCwithCantibioticCandCsteroidCeyeCdrops.CLWECandCcornealepithelialCdamage（CED）wasCobservedCinChisCleftCeye.CAllCsymptomsCresolvedCatC1.5CmonthsCafterCinitiatingCtreatmentCwithrebamipide（RBM）Ceyedrops.Duringthetreatmentcourse,LWEandCEDwereobservedinhisrighteye,yetresolvedviathesametreatment.CCaseC2CinvolvedCaC9-year-oldCmaleCwithCABCandCocularCitchiness.CThereCwasCnoCimprovementCafterCaC1-monthtreatmentwithtopicalandgeneralanti-allergymedicationandsteroideyedrops.Bilateralconjunctivitis,LWE,CandCCEDCwereCobserved,CyetCallCsymptomsCresolvedCatC6-monthsCafterCinitiatingCtreatmentCwithCRBMCandCsteroideyedrops.Conclusion：LWEinchildrencanresultinAB,andLWEandassociatedblinkabnormalitiescane.ectivelybetreatedwithRBMeyedrops.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）39（4）：524.528,C2022〕Keywords：lid-wiperepitheliopathy，瞬目異常，角膜上皮障害，レバミピド懸濁点眼液，小児．lid-wiperepithe-liopathy,abnormalblinking,cornealepithelialdamage,rebamipideeyedrops,children.Cはじめに2002年，Korbらは，瞬目時に眼球表面と摩擦を生じる眼瞼下溝から上眼瞼の後縁に及ぶ眼瞼結膜部位をClidwiper，この部位の結膜上皮障害をClid-wiperCepitheliopathy（LWE）と命名した1）．その後，Shiraishiらは，上眼瞼に比べて下眼瞼にCLWEの頻度が高いことを示し2），現在，LWEは上下のlidwiper領域の上皮障害として認知されるようになってきている．LWEの発症メカニズムとして，瞬目時の摩擦亢進が考えられており1），ドライアイと同様，さまざまな症状を引き起こす原因となる．今回，瞬目異常を症状とし，レバミピド懸濁点眼液による治療が奏効した小児CLWEのC2症例を経験したので報告する．〔別刷請求先〕橫井則彦：〒606-8566京都市上京区河原町通広小路上ル梶井町C465京都府立医科大学眼科学教室Reprintrequests：NorihikoYokoi,M.D.,Ph.D.,DepartmentofOphthalmology,KyotoPrefecturalUniversityofMedicine,465Kajii-cho,Hirokoji-agaru,Kawaramachi-dori,Kamigyo-ku,Kyotocity,Kyoto606-8566,JAPANC524（132）I症例〔症例1〕患者：9歳，男児．既往歴：特記すべきことなし．現病歴：5カ月前に左眼の瞬目異常に母親が気づき，近医を受診．近医にて抗菌点眼液（オフロキサシン点眼液，左眼1日C2回）およびステロイド点眼液（0.1％フルメトロン点眼液，左眼C1日C2回）にて治療されたが，改善しなかったため，京都府立医科大学附属病院眼科を紹介されて受診した．初診時所見：視力は右眼：1.5（矯正不能），左眼：1.2（矯正不能）．眼圧は非接触型眼圧計にて，右眼：14CmmHg，左眼：14CmmHgであった．左眼に下方優位のCLWEと，角膜下方に密な点状表層角膜症を認めた（図1）．右眼にはCLWEも角膜上皮障害も認めなかった．経過：レバミピド懸濁点眼液を左眼にC1日C4回点眼で開始し，6週間後には，左眼の瞬目異常，LWEおよび点状表層角膜症は治癒した（図1）．経過中，右眼にも左眼と同様の瞬目異常とCLWEを認めたが，レバミピド懸濁点眼液を右眼にもC1日C4回点眼で開始し，2週間で治癒した．〔症例2〕9歳，男児．既往歴：特記すべきことなし．現病歴：1カ月前より瞬目異常と掻痒感を自覚し，近医にて抗アレルギー点眼液（オロパタジン点眼液，両眼C1日C4回）およびステロイド点眼液（0.1％フルメトロン点眼液，両眼C1初診時日C2回）にて治療されたが，改善しなかったため，京都府立医科大学附属病院眼科を紹介されて受診した．初診時所見：視力は右眼：1.2（1.5×＋0.50D），左眼：1.2（矯正不能），眼圧は非接触型眼圧計にて，右眼：11CmmHg，左眼：11CmmHgであった．両眼の下方眼瞼結膜に充血，乳頭形成，高度のCLWE，上方にも軽度のCLWEおよび角膜下方に，角膜上皮障害を認めた（図2,3上段）．経過：オロパタジン点眼液は中止とし，レバミピド懸濁点眼液を両眼にC1日C4回，0.1％フルメトロン点眼液を両眼に1日C1回点眼として開始し，6カ月で瞬目異常，掻痒感，結膜充血，乳頭形成，LWEおよび角膜上皮障害は治癒した（図2,3下段）．CII考按LWEは，その発症機序として，瞬目時の摩擦亢進が推定される，瞼板下溝から上眼瞼の後縁に及ぶClidwiper領域における上皮障害であり1），高齢者より若年者に多く，異物感，眼痛といったドライアイに類似したさまざまな症状を訴える．危険因子として，ソフトコンタクトレンズ（softcontactlens：SCL）装用，ドライアイなどが知られている1.3）．SCL装用は，LWEが発見される最初の契機となった危険因子であり，SCL表面は，角膜表面に比べて涙液層が薄いことや水濡れ性が悪いことが，LWEの原因として考えられる．一方，ドライアイ，とくに涙液減少型ドライアイにおいては，治療後図1症例1の左眼a,b：角膜フルオレセイン染色所見（ブルーフリーフィルターによる観察所見）．c～f：眼瞼結膜リサミングリーン染色所見．初診時にみられた点状表層角膜症（Ca）およびClid-wiperCepitheliopathy（Cc,e）は，レバミピド懸濁点眼液のC1日C4回開始C6週間後に，それぞれ治癒した（b,d,f）．初診時治療後図2症例2の右眼a,b：角膜フルオレセイン染色所見（ブルーフリーフィルターによる観察所見）．c～f：眼瞼結膜リサミングリーン染色所見．初診時にみられた角膜上皮障害（ただし，縦線状の外観を示すことから，掻痒感に起因する眼瞼擦過の影響も無視できない）（a）およびClid-wiperCepi-theliopathy（Cc,e．eでは眼瞼結膜に乳頭形成もみられる）は，レバミピド懸濁点眼液のC1日C4回およびC0.1％フルオロメトロン点眼液のC1日C1回点眼開始C6カ月後に，それぞれ治癒した（Cb,d,f）．初診時治療後図3症例2の左眼a,b：角膜フルオレセイン染色所見（ブルーフリーフィルターによる観察所見）．c～f：眼瞼結膜リサミングリーン染色所見．初診時にみられた角膜上皮障害（Ca）およびClid-wiperCepitheliopathy（Cc,e．eでは眼瞼結膜に乳頭形成もみられる）は，レバミピド懸濁点眼液のC1日C4回およびC0.1％フルオロメトロン点眼液のC1日C1回点眼開始C6カ月後に，それぞれ治癒した（Cb,d,f）．潤滑作用をもつ涙液の不足のために，瞬目時の摩擦亢進が生じやすく，このことがCLWEが涙液減少型ドライアイに合併しやすい理由としてあげられる．LWEは，症状がない場合があり4），本症例のように小児やCSCL非装用眼でも発症する．今回の症例とドライアイの関連については，.uore-sceinbreakuptime（FBUT）やC.uoresceinbreakuppattern（FBUP）検査を試みたが，小児のため，正確な評価はできなかった．また，LWEは，一般に涙液減少型ドライアイを合併しやすいが，今回の症例では，涙液メニスカスの高さは正常範囲と考えられ，小児のためCSchirmerテストは施行できなかったが，結膜上皮障害がみられなかったことから，涙液分泌減少の合併はないと考えた．しかし，今回瞬目異常がみられたことを考慮すると，眼瞼けいれんで報告されている5）ような，涙液減少を伴わないCBUT短縮型ドライアイ，とくに水濡れ性低下型ドライアイが表現されていた可能性が考えられる．そして，今回の症例では，母親が気づいた瞬目異常が，LWEの診断につながったことは，注目に値する．小児に瞬目異常を起こす疾患には，チックなど内因性によるものや，心身障害といった全身疾患によるもの，顔面神経麻痺や，眼疾患によるものがある（表1）．鑑別すべき疾患は多くはないが，とくに，チックや心身障害によるものは，小児科や精神科からのアプローチが主となり，診断や治療も複雑である．今回経験した症例のうち，1例目は患者自身の自覚症状はなかったが，母親が瞬目異常に気づいて受診しており，小児は年齢や成育の程度とも関連して，患者が症状を訴えない場合や訴えられない場合もあるため注意が必要と思われる．そして，小児で瞬目異常を認めた場合は，LWEのような，瞬目時の摩擦亢進が関係する眼表面疾患が原因である可能性も念頭において，鑑別診断を進めてゆく必要がある．瞬目時の摩擦亢進は，lidwiper領域の眼瞼結膜と眼球表面を構成する角膜および球結膜との間で生じ，眼瞼の背後で生じる病態のため，直接観察することができない．そのため，摩擦亢進の結果としての上皮障害からその病態を推察する必要がある．LWEは，フルオレセイン，ローズベンガル，あるいは，リサミングリーン染色でClidwiper領域の染色陽性所見として観察されるが，本症例ではC2例とも，下眼瞼を主体としてClidwiper領域に帯状のリサミングリーン染色陽性所見を認めた．LWEの頻度は上眼瞼よりも下眼瞼が高く，さらに下方CLWEでは，重症度が高いほど，眼瞼圧も高いことが知られることから，高い眼瞼圧は，下方CLWEの発症要因の一つと捉えることができる6）．また，上眼瞼は眼瞼圧との明らかな関連はないが，瞬目は上下眼瞼の共同作業であるため，今回のC2例では，下眼瞼の眼瞼圧が高いことによって引き起こされる眼球運動変化や，それに基づく瞬目摩擦の亢進が上眼瞼にも影響して，LWEを発症した可能性がある．表1小児で瞬目異常を起こす原因チック重症心身障害（脳炎，てんかん，脳症など）顔面神経麻痺児童虐待眼疾患：結膜炎（感染性結膜炎，アレルギー性結膜炎，春期カタルなど）ドライアイ，コンタクトレンズ装用，マイボーム腺機能不全，lidwiperepitheliopathy，睫毛内反，睫毛乱生また，症例C2では，眼掻痒感を伴っていたことから，手指で眼瞼を掻くことが，瞬目時の摩擦を増強させ，LWEを増悪させた可能性もある．Yamamotoらによると下方のCLWEには高い眼瞼圧が関係しているとされ6），表1にあげた瞬目異常の原因となる眼疾患では，生理的な瞬目時よりも瞬目が強くなることでCLWEひいては瞬目摩擦による角膜上皮障害を伴いやすくなっている可能性があり，その視点から眼表面を観察する意義があると思われる．眼瞼圧は加齢に伴って減少し7），小児では眼瞼圧が高いと考えられるため，LWEを発症しやすい可能性がある．今回の症例では，下方のCLWEのみならず，それと摩擦を生じうる関係にある下方の角膜領域にフルオレセインで染色される上皮障害所見がみられたことから，両上皮障害部位の摩擦亢進による悪循環，ひいてはそれによって生じるさまざまな眼不快感によって，瞬目という上下眼瞼の一連の相互作用が影響を受け，瞬目異常の症状を引き起こしたと推測される．ただし，症例C2の右眼では，角膜上皮障害は，縦線状の外観を示しており，掻痒感に起因する眼瞼擦過の影響も無視できないと考えられる．LWEの治療としては，眼瞼結膜のClidwiper領域と眼球表面との瞬目摩擦の軽減が鍵となるが，そこには，眼瞼圧の減少，瞬目時の眼瞼速度の減少，涙液の粘度の減少，lidwiper領域と眼球表面を構成する角結膜表面の潤滑性の増加の切り口がある8）．今回のC2症例で使用したレバミピド懸濁点眼液を含め，わが国で認可されているドライアイ治療薬は，涙液の潤滑性を高め，瞬目摩擦の軽減に寄与する可能性がある．涙液層の液層は水分と分泌型ムチンから構成されており，一方，眼表面上皮には，膜型ムチンが分布して，lidwiper領域と眼球表面の摩擦に対して潤滑性を発揮する．人工涙液やヒアルロン酸ナトリウム点眼液は涙液の水分量を一時的に増やすが，それぞれ，3分，5分程度の効果であり9），ムチン増加作用がないため，摩擦軽減効果は短時間と考えられる．一方，分泌型ムチンであるCMUC5ACを産生，分泌する杯細胞は，眼球結膜や眼瞼結膜，結膜.円蓋部，lidwiper領域に多く存在している10）．レバミピド懸濁点眼液は，分泌型ムチンであるCMUC5ACを分泌する杯細胞をClidwiper領域で増加させるため11），lidCwiper領域の潤滑性が高まり，瞬目摩擦を効率よく軽減させる効果が期待できる．また，レバミピド懸濁点眼液は，角膜上皮における膜型ムチンであるMUC16を増加させ12），眼表面上皮の水濡れ性を高める効果も期待できる．さらに，レバミピド懸濁点眼液は，眼表面炎症に対する抗炎症作用も期待でき13），このことも，摩擦亢進の結果生じうる炎症の軽減，ひいては，眼不快感の軽減につながることが期待される．以上より，レバミピド懸濁点眼液は，水分分泌作用はないが，摩擦の鍵となるClidwiper領域で特異的に杯細胞を増加させて，分泌型ムチンを緩徐に増加させるとともに，膜型ムチンを増加させることでClidCwiper領域の瞬目摩擦を軽減し，LWEや，それに伴う角膜上皮障害に効果が期待できると考えられる．以上，今回，筆者らは，瞬目異常を伴う高度のCLWEに対して，レバミピド懸濁点眼液を使用し，2症例とも治癒し，その後の再発を認めていない．本剤投与によってClidCwiper領域で杯細胞が増加し，潤滑剤としての分泌型ムチンの産生が促され，さらに膜型ムチンの発現が亢進したことで，瞬目摩擦の悪循環が改善し，LWEが治癒したと推察している．また，レバミピド懸濁点眼液だけではなく，低力価ステロイド点眼液も，摩擦亢進の結果として生じる炎症に対して効果があったと思われる．レバミピド懸濁点眼液は，糸状角膜炎14），上輪部角結膜炎15）といった瞬目摩擦が関係しうる他の眼表面疾患に対して，有効であることが報告されており，本症例の経験から，小児のCLWEに対してもレバミピド懸濁点眼液は有効と考えられた．文献1）KorbDR,GreinerJV,HermanJPetal：Lid-wiperepithe-liopathyCandCdry-eyeCsymptomsCinCcontactClensCwearers.CCLAOJC28：211-216,C20022）ShiraishiCA,CYamaguchiCM,COhashiY：PrevalenceCofCupper-andlower-lid-wiperepitheliopathyincontactlenswearersandnon-wearers.EyeContactLensC40：220-224,C20143）白石敦，山西茂喜，山本康明ほか：ドライアイ症状患者におけるClid-wiperepitheliopathyの発現頻度．日眼会誌C113：596-600,C20094）KorbDR,HermanJP,GreinerJVetal：Lidwiperepithe-liopathyCandCdryCeyeCsymptoms.CEyeCContactCLensC31：C2-8,C20055）HosotaniY,YokoiN,OkamotoMetal：Characteristicsoftearabnormalitiesassociatedwithbenignessentialblepha-rospasmCandCameliorationCbyCmeansCofCbotulinumCtoxinCtypeAtreatment.JpnJOphthalmolC64：45-53,C20206）YamamotoY,ShiraishiA,SakaneYetal：Involvementofeyelidpressureinlid-wiperepitheliopathy.CurrEyeResC41：171-178,C20167）SakaiE,ShiraishiA,YamaguchiMetal：Blepharo-tensi-ometer：newCeyelidCpressureCmeasurementCsystemCusingCtactileCpressureCsensor.CEyeCContactCLensC38：326-330,C20128）加藤弘明，橫井則彦：瞬目摩擦の基礎理論とその診断．あたらしい眼科34：353-359,C20179）YokoiCN,CKomuroA：Non-invasiveCmethodsCofCassessingCthetear.lm.ExpEyeResC78：399-407,C200410）KnopCN,CKorbCDR,CBlackieCCACetal：TheClidCwiperCcon-tainsgobletcellsandgobletcellcryptsforocularsurfacelubricationduringtheblink.CorneaC31：668-679,C201211）KaseCS,CShinoharaCT,CKaseM：E.ectCofCtopicalCrebamip-ideongobletcellsinthelidwiperofhumanconjunctiva.ExpTherMedC13：3516-3522,C201712）UchinoCY,CWoodwardCAM,CArguesoP：Di.erentialCe.ectCofCrebamipideConCtransmembraneCmucinCbiosynthesisCinCstrati.edocularsurfaceepithelialcells.ExpEyeResC153：C1-7,C201613）TanakaCH,CFukudaCK,CIshidaCWCetal：RebamipideCin-creasesCbarrierCfunctionCandCattenuatesCTNFa-inducedCbarrierdisruptionandcytokineexpressioninhumancor-nealepithelialcells.BrJOphthalmolC97：912-916,C201314）青木崇倫，橫井則彦，加藤弘明ほか：ドライアイに合併した糸状角膜炎の機序とその治療の現状．日眼会誌C123：C1065-1070,C201915）TakahashiY,IchinoseA,KakizakiH：TopicalrebamipidetreatmentCforCsuperiorClimbicCkeratoconjunctivitisCinCpatientswiththyroideyedisease.AmJOphthalmolC157：C807-812,C2014C＊＊＊