《原著》あたらしい眼科34（1）：124.126，2017cリパスジル塩酸塩水和物点眼薬の眼圧下降効果と安全性の検討吉川晴菜＊1池田陽子＊2,3森和彦＊2吉井健悟＊4上野盛夫＊2丸山悠子＊5今井浩二郎＊6外園千恵＊2木下茂＊7＊1京都第二赤十字病院眼科＊2京都府立医科大学眼科学教室＊3御池眼科池田クリニック＊4京都府立医科大学生命基礎数理学＊5福知山市民病院＊6京都府立医科大学医療フロンティア展開学＊7京都府立医科大学感覚器未来医療学InvestigationofIntraocularPressure-loweringE.ectsandSafetyofRipasudilHarunaYoshikawa1）,YokoIkeda2,3）,KazuhikoMori2）,KengoYoshii4）,MorioUeno2）,YukoMaruyama5）,KoujiroImai6）,ChieSotozono2）andShigeruKinoshita7）1）DepartmentofOphthalmology,JapaneseRedCrossKyotoDainiHospital,2）DepartmentofOphthalmology,KyotoPrefecturalUniversityofMedicine,3）Oike-IkedaEyeClinic,4）DepartmentofMathematicsandStatisticsinMedicalSciences,KyotoPrefecturalUniversityofMedicine,5）FukuchiyamaCityHospital,6）DepartmentofMedicalInnovationandTranslationalMedicalScience,KyotoPrefecturalUniversityofMedicine,7）DepartmentofFrontierMedicalScienceandTechnologyforOphthalmology,KyotoPrefecturalUniversityofMedicineリパスジル塩酸塩水和物（グラナテックR）点眼薬の眼圧下降効果と安全性について検討するために，2014年12月.2015年5月にグラナテックR点眼液を処方した225例のうち3カ月経過観察できた症例を対象に，眼圧下降効果および副作用をレトロスペクティブに検討した．処方した225例のうち，3カ月以内の中止例は20例であった．1カ月と3カ月に眼圧測定が可能であった125例のうち，グラナテックR追加群は94例（平均2.9剤に追加），切替群は31例（平均3.8剤より1剤切替）であり，経過中に副作用を認めたものは225例中76例で，半数以上に充血を認めた．点眼開始前眼圧は平均18.5±6.5mmHg，1カ月後の平均眼圧下降量は追加群/切替群は3.0±5.4/1.5±2.9mmHg，同じく3カ月後は3.1±5.4/2.9±3.0mHgであり，いずれも追加および切替前と比較して有意な眼圧下降効果を認めた．Subjectsofthisretrospectivestudywere225patientswhohadbeenprescribedGLANATECRfromDecember2014toMay2015.Statisticalanalysiswasdonebypairedt-test.Ofthe225patients,20werediscontinuedwithin3months.TheGLANATECRadditiongroupconsistedof94patients,andtheGLANATECRswitchinggroupof31patients.Sidee.ectsoccurredin76of225patientsduringthefollow-upperiod.Averageintraocularpressure（IOP）beforeGLANATECRinitiationwas18.5±6.5mmHg；averagedecreaseinIOPafter1and3monthswas3.0±5.4/1.5±2.9mmHgand3.1±5.4/2.9±3.0mmHg,respectively（additiongroup/switchinggroup）.Inbothgroups,IOPwasstatisticallysigni.cantlydiminished.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）34（1）：124.126,2017〕Keywords：リパスジル塩酸塩水和物，Rhoキナーゼ阻害薬，眼圧下降，緑内障．ripasudilhydrochloridehydrate,Rho-associated,coiled-coilcontainingproteinkinaseinhibitor,intraocularpressurelowering,glaucoma.はじめに2014年12月に発売されたリパスジル塩酸塩水和物（0.4％グラナテックR）点眼液は，Rhoキナーゼ阻害作用により主経路の房水流出を促進する1.5）．これまでの抗緑内障点眼薬とは作用機序が異なることから，既存の点眼薬に追加，または切り替えることにより，さらなる眼圧下降の効果が期待されている．これまでに，多数例での0.4％グラナテックR点眼液処方による眼圧下降効果の報告はまだ行われていない．発売から1年以上経過し，多数の処方例を経験したので，リパスジル塩酸塩水和物点眼液の眼圧下降効果と安全性につい〔別刷請求先〕森和彦：〒602-0841京都市上京区河原町通広小路上ル梶井町465京都府立医科大学眼科学教室Reprintrequests：KazuhikoMori,M.D.,Ph.D.,DepartmentofOphthalmology,KyotoPrefecturalUniversityofMedicine,Kawaramachi,Hirokoji,Kamigyo-ku,Kyoto602-0841,JAPAN124（124）0910-1810/17/\100/頁/JCOPY（124）1240910-1810/17/\100/頁/JCOPYてレトロスペクティブに検討した．I対象および方法対象は2014年12月.2015年5月に当科および御池眼科池田クリニックを受診し，リパスジル塩酸塩水和物点眼液を処方した225例225眼（平均年齢68.0±35.0歳）である．本研究はヘルシンキ宣言のもと，厚生労働省倫理研究に関する倫理指針に則り個人情報を連結不可能匿名化した状態でレトロスペクティブな観察研究として行った．対象の内訳は男性111例111眼（平均年齢67.3±35.0歳），女性114例114眼（平均年齢69.4±35.3歳）であり，両眼に処方している場合は右眼のデータを選択した．副作用の検討は全例に対して行い，リパスジル塩酸塩水和物点眼開始前と開始後1カ月，3カ月の眼圧測定が可能であった症例に対して，眼圧下降効果をレトロスペクティブに検討した．眼圧測定にはGoldmann圧平式眼圧計を使用し，測定時間は外来診察時間であった午前9時.午後19時とした．点眼前眼圧は直前の1回の値を採用した．統計的検討は対応のあるt検定を用い，多重比較の調整にはBonferroni法により，p＜0.017の場合に有意とした．データ表示は平均値±標準偏差とした．II結果リパスジル塩酸塩水和物点眼開始後1カ月，3カ月の眼圧を測定可能であった症例は125例125眼（平均年齢68.8±12.1歳）であり，内訳は男性63例63眼（平均年齢67.5±14.2歳），女性62例62眼（平均年齢70.1±9.8歳）であった（表1）．既存使用の抗緑内障点眼液にリパスジル塩酸塩水和物点眼液を追加した群は94例94眼であり，平均2.9±1.2剤に追加されていた．1カ月後の平均眼圧下降量は3.0±5.4mmHgであり，3カ月後の平均眼圧下降量は3.1±5.4mmHgであった（図1）．リパスジル塩酸塩水和物点眼眼圧下降作用に関しては5mmHg以上下降したHyperresponderが存在し，使用開始から3カ月の時点で眼圧が5mmHg以上下降した症例を9眼（25.5％），10mmHg以上下降した症例を5眼（5.3％）認めた．10mmHg以上下降した症例は全例が男性（平均年齢65.0歳）であったが，病型などその他の共通点は認めなかった．既存使用の抗緑内障点眼液平均3.8±1.0剤のうちの1剤をリパスジル塩酸塩水和物点眼液に切り替えた群は31例31眼であり，切り替え前の点眼薬はブナゾシン塩酸塩が19例，ブリモニジンが9例，その他が3例であった．1カ月後の平均眼圧下降量は1.5±表1患者背景（1カ月後と3カ月後に眼圧測定が実施できた症例125例）病型症例数（眼）男性：女性（人）平均年齢（歳）NTG4017：2368.0±11.8POAG3622：1471.6±13.5SG落屑緑内障154：1168.1±13.2ぶどう膜炎に伴う緑内障95：0464.6±16.0ステロイド緑内障11：0044血管新生緑内障22：0057.5±19.1その他のSG94：0559.3±18.1その他137：0677.0±4.2NTG：正常眼圧緑内障，POAG：原発開放隅角緑内障，SG：続発緑内障．＊2220201818＊1616眼圧（mmHg）14141212101088642200点眼前1M後3M後点眼前1M後3M後＊有意差あり（p＜0.01）＊有意差あり（p＜0.01）図1追加群図2切り替え群（125）あたらしい眼科Vol.34，No.1，2017125表2リパスジル塩酸塩水和物点眼薬の副作用副作用症例数（眼）充血55眼瞼腫脹5霧視2頭痛2その他12合計762.9mmHg，3カ月後の平均眼圧下降量は2.9±3.0mmHgであった（図2）．切り替えから3カ月の時点で眼圧が5mmHg以上下降した症例は9眼（29％）あり，10mmHg以上下降した症例は認めなかった．すでに4剤以上使用している多剤併用症例61例61眼（平均年齢66.8±12.8歳）に絞って検討しても，リパスジル塩酸塩水和物液点眼液の使用から3カ月の時点で平均2.7±4.9mmHgと有意な眼圧下降効果を認め（p＜0.01），多剤併用症例に対しても有意な眼圧下降効果を確認した．リパスジル塩酸塩水和物を処方した225例中，副作用を認めたものは76眼（33.8％）（表2）であり，半数以上に充血を認めた．また，処方した225例のうち，開始後3カ月継続できずに中止した症例は20眼（8.9％）であった．途中中止に至った理由の内訳は眼圧下降効果不十分により緑内障手術に至ったものが9眼（45％），頭痛2眼（10％），その他9眼（45％）（圧迫感，ふらつき，充血，気分不良，転院，胸のつっかえ感，かゆみ，咽頭の違和感，前房炎症それぞれ1例ずつ）であった．III考按今回，筆者らはリパスジル塩酸塩水和物液発売以来，多数の処方例を経験した．リパスジル塩酸塩水和物を追加した群，もしくは既存の点眼薬と切り替えた群ともに，使用後3カ月の時点で有意に眼圧が下降した．すでに4剤以上使用している多剤併用症例に対しても，リパスジル塩酸塩水和物点眼液使用開始から3カ月の時点で平均2.7±4.9mmHgと有意な眼圧下降効果を認めた．これは，既存の抗緑内障薬とは作用機序が異なるために，多剤併用している症例に対してもさらなる眼圧下降効果を認めたと考える．緑内障点眼4剤目としての0.1％ブリモニジン点眼液の短期眼圧下降効果の報告6）や，ブナゾシン塩酸塩からブリモニジン酒石酸塩への切り替えの報告7）と比較しても，ほぼ同等の眼圧下降効果を認めた．しかし，有意な眼圧下降効果を認めた一方で，副作用も処方例の33.8％で認め，点眼を中止せざるをえない症例も処方全体の8.9％に認めた．このように，眼圧下降効果を認めながらも，副作用の出現により使用を中止する症例もある．使用当初は副作用症状がなくても使用期間が延びるに伴い，充血や眼瞼炎が出現する症例もあるため，副作用の出現には毎回注意が必要である．眼圧下降作用に関してはhyperresponderも存在していたが，眼圧下降の効果が持続するのか，それとも一時的なものなのかは，今後症例数を増やし，経過観察期間を延長し，検討していかなくてはならないと考える．この研究でのバイアスとして，眼圧下降効果は3カ月以上継続できた症例に限っているので，3カ月を待たずに眼圧下降不十分で中止した症例は眼圧下降効果判定には含まれていない．そのために眼圧下降効果が比較的よい症例の解析結果となっている可能性がある．リパスジル塩酸塩水和物点眼液は2014年12月に発売され，処方後の報告なども少ない．長期の眼圧下降効果や副作用などについては，今後のさらなる検討が必要と考える．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）LeungT,ManserE,TanLetal：Anovelserine/threo-ninekinasebindingtheRas-relatedRhoAGTPasewhichtranslocatesthekinasetoperipheralmembranes.JBiolChem270：29051-29054,19952）IshizakiT,MaekawaM,FujisawaKetal：ThesmallGTP-bindingproteinRhobindstoandactivatesa160kDaSer/Thrproteinkinasehomologoustomyotonicdys-trophykinase.EMBOJ15：1885-1893,19963）MatsuiT,AmanoM,YamamotoTetal：Rho-associatedkinase,anovelserine/threoninekinase,asaputativetar-getforsmallGTPbindingproteinRho.EMBOJ15：2208-2216,19964）HonjoM,TaniharaH,InataniMetal：E.ectsofrho-associatedproteinkinaseinhibitorY-27632onintraocularpressureandout.owfacility.InvestOphthalmolVisSci42：137-144,20015）TaniharaH,InoueT,YamamotoTetal；K-115Clinical-StudyGroup：Phase2randomizedclinicalstudyofaRhokinaseinhibitor,K-115,inprimaryopen-angleglaucomaandocularhypertension.AmJOphthalmol156：731-736,20136）平川沙織，井上俊洋，小嶋祥ほか：緑内障点眼4剤目としての0.1％ブリモニジン点眼液の短期眼圧下降効果．眼臨紀8：896-899,20157）木内貴博，井上隆史，高林南緒子ほか：眼圧下降薬4剤併用緑内障患者におけるブナゾシン塩酸塩からブリモニジン酒石酸塩への切り替え．眼臨紀8：891-895,2015＊＊＊（126）