《第25回日本糖尿病眼学会原著》あたらしい眼科38（5）：567.572，2021cSGLT2阻害薬内服中に血管新生緑内障による急激な視力低下をきたした2型糖尿病症例上野八重子＊1藤部香里＊1石口絵梨＊1野田浩夫＊1徳田あゆみ＊2近本信彦＊3＊1宇部協立病院内科＊2宇部興産中央病院眼科＊3近本眼科CACaseofType2DiabeteswithSuddenLossofVisionDuetoNeovascularGlaucomawhileTakingSGLT2InhibitorYaekoUeno1）CKaoriHujibe1）CEriIshiguchi1）CHirooNoda1）CAyumiTokuda2）andNobuhikoChikamoto3），，，，1）DepartmentofInternalMedicine,UbeKyoritsuHospital,2）DepartmentofOphthalmology,UbeKosanCentralHospital,3）ChikamotoEyeClinicC新規糖尿病治療薬CSGLT2阻害薬を内服中に血管新生緑内障による急激な視力低下をきたした糖尿病症例を報告する．症例はC40歳，男性．10年余り治療を放置しC4年前に他院にて前増殖網膜症を指摘されたが，自己判断で治療を中断し，2年前より宇部協立病院内科で治療を再開．高血糖に対しCSGLT2阻害薬をビグアナイド類と併用．血糖値は改善傾向で視力は維持されたが，8カ月後に急な左眼視力低下をきたし宇部協立病院眼科を受診．両眼とも黄斑浮腫はなく，高眼圧（右眼C22CmmHg，左眼C54CmmHg）と左眼角膜浮腫とびらん，左眼優位の虹彩ルベオーシスを認めた．頭頸部CMRAにて右内頸動脈CC3の軽度狭窄を認めた．両眼隅角に新生血管が多発しており汎網膜光凝固術にて右眼の視力は維持されたが，左眼は高眼圧による視神経萎縮で失明した．糖尿病網膜症が悪化する際には黄斑浮腫による視力低下を伴うことが多いが，この症例ではCSGLT2阻害薬内服によって黄斑浮腫が抑制された可能性がある．急な経過より眼虚血症候群との関連も否定できなかった．CPurpose：Toreportthecaseofa40-year-oldmalewithdiabeteswhosu.eredasuddendropinvisualacuity（VA）dueCtoCneovascularCglaucomaCwhileCtakingCSGLT2Cinhibitor,CaCnovelCantidiabeticCdrug.CCase：ThisCstudyCinvolvedCtheCcaseCofCaC40-year-oldCmaleCpatientCwithCdiabetesCinCwhomCtheCdiseaseCwasCleftCuntreatedCforCmoreCthan10years.Fouryearsprevious,hewasdiagnosedwithpre-proliferativeretinopathyatanotherhospital.Twoyearsago,hepresentedatourhospital,andatreatmentinvolvingthecombineduseofSGLT2inhibitorwithotherdrugsforhyperglycemiawasrestarted.HisbloodglucosewasimprovingandhisVAwaswell-maintained,yet8monthslater,heexperiencedasuddendropofVAinthelefteye.Highintraocularpressure（54mmHg）andcorne-aledemawereobserved,buttherewasnomaculaedemainbotheyes.MildstenosisofthecarotidarteryC3wascon.rmedCviaCaCheadCMRACexamination.CConclusion：SGLT2CinhibitorsCmayCimproveCmacularCedemaCdueCtoCtheCdiuretice.ect,fromthesuddenprogressconsideredtherelationshipwithocularischemicsyndrome.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）C38（5）：567.572,C2021〕Keywords：SGLT2阻害薬，糖尿病網膜症，血管新生緑内障，眼虚血症候群，黄斑浮腫．SGLT2inhibitor,diabeticretinopathy,neovacularglaucoma,ocularischemicsyndrome,maculaedema.Cはじめにナトリウムグルコース共輸送体C2（sodium/glucoseCcotransporter2：SGLT2）阻害薬は，近位尿細管において糖の再吸収を阻害して尿糖排泄量を増加させることにより血糖値を低下させる新規経口血糖降下薬である．2014年C4月に1剤目のイプラグリフロジンが発売された当初は高齢者への投与において脳血栓などのリスクが懸念されたが，その後の評価で脱水や全身状態に注意すれば年齢を限らず使用可能とされた1）．発売後C5年以上を経過した現在では，血糖降下作用以外に心疾患や腎障害に対する効果についてエビデンスが〔別刷請求先〕上野八重子：〒755-0005山口県宇部市五十目山町C16-23宇部協立病院内科Reprintrequests：UenoYaeko,UbeKyoritsuHospital,16-23Gojumeyama,Ube,Yamaguchi755-0005,JAPANC0910-1810/21/\100/頁/JCOPY（87）C567蓄積されたことや，インスリン分泌を介さない作用機序によりC1型糖尿病にも適応が拡大されており，抗糖尿病薬において中心的位置を占めてきている．今回，糖尿病性合併症のある若年患者にCSGLT2阻害薬を使用したところ，血糖値は改善したが，血管新生緑内障による眼圧上昇により急激な視力低下をきたしたので，原因を考察しつつ症例を呈示する．CI症例患者：40歳代，男性．主訴：下腿浮腫．既往歴：27歳で糖尿病を指摘．ケトーシスでの入院歴あり（他県の病院）．過去最大体重：110Ckg（20歳代）家族歴：特記すべきことなし．Ca2016年11月（内科初診時）現病歴：27歳で糖尿病を指摘されたが，10年以上治療を放置した．2015年に職場検診にて糖尿病・高血圧症・脂質異常症を指摘され，宇部興産中央病院内科で糖尿病治療（インスリン療法）を開始した．同院眼科で両眼に前増殖網膜症を指摘されたがC3カ月後には事情で内科・眼科ともに治療を中断．2016年C11月，産業医より受診を勧められ宇部協立病院内科を初診．現症および検査所見：体重C81Ckg，血圧C191/100CmmHg，脈拍C105/分，右眼視力C0.07（0.8），左眼視力C0.05（0.8），血糖C422Cmg/dl（食後C2.5時間），HbA1c12.1％，GOT14CU/l,GPT19CU/l，CgGTP27CU/l，総コレステロールC267Cmg/dl，中性脂肪C652Cmg/dl，HDLコレステロールC43Cmg/dl，LDLコレステロール127mg/dl，WBC8,200μl，RBC553μl，CHbC15.4Cg/dl,Ht47.5％，尿蛋白（3＋），尿潜血（2＋），尿b2018年3月（内科定期受時時，左眼の見えにくさあり）図1内科で施行した眼底検査所見a：初診時には小出血や少数の軟性白斑を認め，軽度の前増殖型網膜症の所見．Cb：視力が悪化するC1週間前の所見．左眼の透見性がやや低下している．左黄斑部上方には硬性白斑を認める．左眼（水平断）図2視力悪化時に初診した眼科での左眼OCTおよび前眼部所見OCTでは黄斑浮腫は認めない．左眼虹彩瞳孔縁に明らかなルベオーシスが出現している．左眼虹彩ルベオーシス左眼（垂直断）ケトン体（C.）．眼底写真：両側網膜に点状出血と少数の軟性白斑を認める（図1a）．C1.内科での治療経過糖尿病腎症C3期と診断し降圧薬とメトホルミンを開始したが，その後は半年間来院がなく，2017年C6月に内服治療を再開した．空腹時血糖C364Cmg/dlと高く，メトホルミンC500mgに加えてCSGLT2阻害薬のイプラグリフロジンC50Cmgを開始した．6週間は内服継続したが，その後C4カ月間にわたり中断し，2017年C12月に来院した．HbA1cはC13.2％で著明な高血糖があり，イプラグリフロジンC50CmgとメトホルミンC500Cmgで治療再開した．その後治療は継続し，3カ月後にはCHbA1c10.9％まで改善した．2018年C3月当院内科にて無散瞳眼底検査を施行したところ出血の増悪や新生血管を疑わす所見は認めなかったが，左黄斑部上方に硬性白斑を少数認めた（図1b）．その際に左眼がやや見えにくいと訴えたため，中断していた眼科への早急な受診を勧めた．2018年C3月下旬，1週前より左眼が急に見えなくなったと近医眼科を初診．左眼の虹彩ルベオーシス，著明な高眼圧（左眼C48CmmHg）を指摘され，眼底検査では出血・白斑は少数で単純.前増殖網膜症の所見であった．視力は右眼C0.06（1.0），左眼C0.02（0.15）．眼圧は右眼C20CmmHg，左眼48CmmHg．網膜光干渉断層計（opticalCcoherenceCtomogra-phy：OCT）にて両眼とも黄斑浮腫を認めず．左眼前眼部に虹彩ルベオーシスあり（図2）．左眼ブリモニジン（アイファガン），ドルゾラミド（トルソプト），リパスジル（グラナテック），ラタノプロスト（キサラタン）の点眼開始．血管新生緑内障の診断で同眼科より以前の病院眼科に紹介されC2日後に受診した．C2.眼科での所見と治療経過眼圧上昇（右眼C14CmmHg，左眼C54CmmHg）を認め，左眼は角膜浮腫を認め中央に角膜びらんを伴っており（図3）強い眼痛あり．視力は右眼C0.06（1.0），左眼C0.02（0.03）．両眼虹彩面に新生血管（右眼＜左眼）・右眼隅角全周に新生血管あり．左眼隅角は浮腫とびらんのため観察できなかったが，閉塞隅角であると推測され，両眼血管新生緑内障および両眼増殖糖尿病網膜症と診断した．両眼グラナック，キサラタン点眼，左眼アイファガン，トルソプト点眼に変更し，左眼オフロキサシン（タリビッド）眼軟膏を開始した．蛍光眼底検査は未施行であったが両眼虹彩ルベオーシスを認めるなど両眼に血管閉塞病変が強く疑われ，頸動脈および頭蓋内疾患検索のため，再初診C4日後に脳外科に紹介となった．頭頸部MRAを施行し右内頸動脈CC3に軽度の狭窄所見があり，反対側同部位にも石灰化を認めたが内頸動脈閉塞は認めず，脳外科的には問題なしとされた（図4）．同日には左眼の角膜びらんが改善したため，再初診C1週後より両眼の汎網膜光凝固療法を開始．左眼視力（0.2p）で左眼隅角に著明な新生血管を認め抗血管内皮増殖因子（vasucularCendtherialCgrowthfactor：VEGF）薬注射を勧めたが費用の面で同意を得られなかった．そのC1週後には両眼虹彩炎が確認されベタメタゾンリン酸エステルナトリウム液（リンベタ）を開始した．右眼の眼圧は正常化したが左眼は眼圧降下治療に抵抗し高眼圧a右眼b左眼c左眼前眼部図3病院眼科紹介（再初診）時の所見a：軽度の前増殖網膜症が疑われる所見．Cb：角膜浮腫のため眼底を透見できない．Cc：角膜びらんを認める．図4頭部MRAの所見右内頸動脈CC3に軽度狭窄を認め，左内頸動脈同部位にも石灰化がめだつ（C.）．（頸部CMRAでは有意な狭窄所見なし）と強度の眼痛が続いた．線維柱帯切除術は視力の回復があまり期待できず患者も消極的であり施行していない．7カ月後に行った右眼蛍光造影検査では光凝固の頻回施行にもかかわらず，右眼網膜血管からの漏出像や無血管領域を認めた（図5）．左眼は角膜混濁があり施行困難であった．2019年C7月にCOCTを施行し両眼とも黄斑所見に異常は認めず．右眼視力はC0.05（0.7）と比較的維持されたが，左眼は高眼圧の持続で視神経萎縮をきたし光覚（-）となった．内科的には治療中断がなくCSGLT2阻害薬も継続している．2018年C10月にはCHbA1c8.0％，2020年C4月現在ではCHbA1c6.6％と改善している．CII考察血管新生緑内障により急激な視力低下を生じた症例を経験し，SGLT阻害薬投与との関連について検討した．SGLT2阻害薬は腎症や心血管障害への好影響が認められており3），CAmericanCDiabetesAssociation（ADA）およびCEuropeanCAssociationCforCtheCStudyCofDiabetes（EASD）のCconsen-susreportにおいてC.rst-lineの薬剤としても推奨されるに至っており糖尿病臨床において使用頻度が増加している4）．イプラグリフロジンと同効薬であるエンパグリフロジンについての大規模スタディ（EMPA-REGOUTCOME）では網膜症への影響についてサブ解析が報告されている5）．7,020人（平均年齢：63.1C±8.6歳，HbA1c：8.07C±0.85％）について平均C3.1年のフォローの結果，網膜症出現や悪化の頻度はエンパグリフロジン群ではC1.6％とCplaceboのC2.1％を下回り，改善していると評価されているが有意差はない（HR0.78，p＝0.1732）．同報告のなかでエンパグリフロジン群の失明は4例でCplaceboにおける失明C2例より多かったが，少数のた図5光凝固療法開始7カ月後の蛍光眼底写真（右眼）頻回の光凝固にもかかわらず，網膜血管からの漏出や無血管領域を認める．左眼は角膜混濁にて撮影不能であった．め有意差検定はされておらず失明例の詳細も不明である．一方，SGLT2阻害薬には黄斑浮腫を改善する効果があることが複数症例での検討や後ろ向き研究により報告されている6,7）．津田らがまとめたC1996年の報告では，長期放置後の治療開始時に単純網膜症や前増殖網膜症を認めC6カ月以内に悪化した症例では，ほぼ全例で黄斑症を合併していたとされ，0.7以下の視力低下の原因はすべて黄斑症であったとされている8）．今回の症例では糖尿病性腎症およびネフローゼ症候群を合併しており，治療開始時に前増殖網膜症の初期と診断されていたため，当初より網膜症の悪化や黄斑浮腫の発症が懸念されていた．緑内障による視力低下発症時に初診した近医眼科でC2018年C3月下旬に施行した左眼COCTにて黄斑浮腫をまったく認めなかった点が，糖尿病治療放置症例としてはやや異例の経過であった．当院内科初診時のC2016年11月に施行した左眼眼底写真では認めなかった硬性白斑が2018年C3月の眼底写真では少数出現しており，このC1年C4カ月の間に何らかの網膜浮腫が存在したことを示唆すると思われた．SGLT2阻害薬の投与で黄斑浮腫が抑制された可能性もあるが，高度に虚血を伴った増殖網膜症でも黄斑浮腫を伴わない症例も存在する．左眼COCTでは虚血を示唆する所見は認めなかったが，蛍光造影検査が未施行であるため正確な評価はむずかしい．黄斑浮腫の存在や硝子体出血で生ずる視力低下を自覚することなく，血管新生緑内障が悪化するまで眼科を受診しなかったことで高度な視力障害に至ったと考えられた．一方，突然の視力低下をきたしたもう一つの背景として眼虚血症候群（ocularCischemicsyndrome：OIS）がベースとなった可能性について検討した．この患者の特徴としてC40歳代という若年にもかかわらず頭部CMRAにて眼動脈の分岐部近傍の右内頸動脈CC3部分に狭窄を認めた．左内頸動脈の同部位にも石灰化があり，血管新生緑内障発症の背景として，もともと眼循環に異常があった可能性が否定できない．動脈硬化に関連した糖尿病網膜症とCOISの関連についての総説9）によれば，内頸動脈閉塞のない症例でも眼虚血に起因すると考えられる血管新生緑内障の報告がある．OISのC20％は両側性に病変を生ずるとされる．また，白内障手術など眼科的処置の際には脳血管障害の状態や眼循環を評価することが重要とされている．この症例が病院眼科を再初診した際には，角膜浮腫とびらんにより左眼眼底は透見不能で蛍光造影検査は施行できず，7カ月後に右眼蛍光造影検査を行った結果では蛍光色素の流入遅延や腕網膜循環遅延は認められなかったため，積極的にCOISと診断する根拠に乏しい．しかし，当院にて行った頸動脈エコーでは左内頸動脈起始部付近にC1.7CmmのCsoftplaqueを認め，左内頸動脈の最高血流速度はC24Ccm/秒と異常低値を示し，右側はC38Ccm/秒とやや低値であり，かつ左右の速度に有意な差があった．当症例は糖尿病歴が長く両眼前眼部に多数の新生血管を認めており，血管新生緑内障は増殖糖尿病網膜症に起因する続発緑内障と考えるのが一般的である．しかし，眼底所見では増殖性変化を認めないまま隅角ルベオーシスまで急激に進行したことより，動脈硬化の進行をベースとした左右内頸動脈の血流速度低下が眼循環低下に関連した可能性もあると考えた．この症例で使用したCSGLT2阻害薬と眼虚血との関連についての報告は検索した範囲にはなく，イプラグリフロジンの発売後調査の結果により両者の関連を検討した．イプラグリフロジン発売直後C2014年C4月.8月までの短期間にC12例の脳梗塞が報告されており，開始後C9日目で発症したという症例報告もあった10）．イプラグリフロジン販売後C1年半での調査では重篤な眼障害がC6件あり，糖尿病網膜症C1件，虚血性視神経症C1件，網膜動脈閉塞症がC1件，眼瞼浮腫C5件のうち2件が重篤とされていた．さらに涙器障害C1件が重篤とされていた（詳細な情報はない）．眼圧については言及がなく，眼痛・霧視・視力障害など緑内障や眼圧上昇との関連が否定できない症状がC8例あった．これらがCSGLT2阻害薬に直接起因する副作用であるかどうかは不明であるが，いずれにしても投与開始時に生ずる脱水や低血圧症が脳梗塞や網膜循環不全に関連する可能性については軽視できず，今後もSGLT2阻害薬使用症例における眼合併症への影響を考慮した経過観察が必要と考えられた．CIII結語若年者であっても重症かつ病歴の長い糖尿病患者に新規糖尿病治療薬CSGLT2阻害薬を使用する際には，動脈硬化症を評価し，眼虚血リスクのある症例では血管新生緑内障の発生に注意する必要がある．眼圧や前眼部変化について眼科での定期的なチェックが望ましい．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）SinclairCJ,CBodeCB,CHarrisS：E.cacyCandCsafetyCofCcana-gli.ozininindividualsaged75andolderwithtype2dia-betesmellitus：Apooledanalysis.JAmGeriatrSocC64：C543-552,C20162）橋本洋一郎，米村公伸，寺崎修司ほか：総説眼虚血症候群─神経超音波検査の役割─．Neurosonology17：55-61,C20043）DaviesCJ,CD’AlessioCA,CFradkinCJCetal：ManagementCofChyperglycemiaintype2diabetes,2018.AconsensusreportbyCtheCAmericanCDiabetesAssociation（ADA）andCtheCEuropeanCAssociationCforCtheCStudyCofDiabetes（EASD）C.CDiabetesCareC41：2669-2701,C20184）ZinmanB,WannerC,LachinMetal：EMPAREGOUT-COMECInvestigators.CEmpagli.ozin,CcardiovascularCout-comes,CandCmortalityCinCtypeC2Cdiabetes.CNCEnglCJCMedC373：2117-2128,C20155）InzucchiE,WannerC,HehnkeUetal：Retinopathyout-comesCwithCempagli.ozinCversusCplaceboCinCtheCEMPA-REGOUTCOMETrial.DiabetesCare2019CJan；dc1813556）前野彩香，前田泰孝，宮崎亜希ほか：SGLT2阻害薬で改善を認めた糖尿病黄斑浮腫のC4症例．糖尿病61：253,C20187）MienoCH,CYonedaCK,CYamazakiM：TheCe.cacyCofCsodi-um-glucoseCcotransporter2（SGLT2）inhibitorsCforCtheCtreatmentCofCchronicCdiabeticCmacularCoedemaCinCvitrect-omisedeyes：aCretrospectiveCstudy.CBMJCOpenCOphthal-molC3：e000130,C20188）津田晶子，千葉泰子，矢田省吾ほか：長期間血糖コントロール不良放置例C39例における治療開始後の網膜症の変化─黄斑症の重要性について．糖尿病C39（Suppl1）：305,19969）吉成元孝：眼外循環と糖尿病網膜症．糖尿病C47：786-788,C200410）阿部眞理子，伊藤裕之，尾本貴志ほか：SGLT2阻害薬の投与開始後C9日目に脳梗塞を発症した糖尿病のC1例．糖尿病C57：843-847,C2014＊＊＊